首次人体I期研究：SHP2抑制剂BBP-398在晚期实体瘤患者中的试验

难治性癌症的新希望

对于许多晚期癌症患者，当标准疗法失效后可选治疗变得非常有限。本研究评估了一种新的口服实验药物BBP-398，旨在抑制肿瘤常用来促进生长的关键信号通路。研究人员希望了解该药在此类患者中是否可安全给药，以及是否至少能延缓疾病进展，即使并不期望治愈。

针对癌细胞生长开关的口服药

癌细胞常常劫持细胞内的一套生长分裂信号传导系统。其中一个重要组成是名为SHP2的蛋白，它在细胞内帮助传递生长信号。BBP-398是一种与SHP2结合的口服药，使其处于“关闭”状态，阻止其向下游传递信号。由于许多肿瘤，尤其是携带RAS–MAPK通路改变的肿瘤，依赖这些信号，通过BBP-398抑制它们可能有助于阻止癌症恶化。

谁参加了该试验

这项首次人体I期研究招募了携带特定通路改变（包括RAS突变）的晚期实体瘤成人患者，且无剩余有效标准治疗方案。35名患者参与了最初的剂量递增阶段，随后在确定安全剂量范围后，又有37名患者进入扩展阶段。大多数患者患有结肠、胰腺或肺部癌症，且几乎所有人此前至少接受过三类治疗。这些患者具有较重的治疗史，肿瘤已被证明难以控制。

安全为先：寻找可耐受剂量

患者每天服用BBP-398，剂量在80至550毫克之间。主要目标是观察出现了哪些副作用、其严重程度以及是否限制了剂量上调。最常见的不良反应包括腹泻、恶心、四肢或全身浮肿、体重增加以及血小板或红细胞下降。肺和血管内血栓被密切监测并出现在少数患者中，且有时较为严重。在最高测试剂量550毫克时，血小板下降和浮肿更为常见，因此研究人员停止了进一步升量。即便如此，并未明确达到官方意义上的“最大耐受剂量”，而每日剂量高达450毫克在这组病情严重的患者中被认为具有可接受的安全性特征。

药物对肿瘤的影响

虽然没有肿瘤缩小到符合正式应答的程度，但在两个阶段中近30%的可评估患者出现疾病稳定，意味着其肿瘤在一段时间内停止生长。对于这些患者，中位稳定持续时间约为四个月。总体而言，患者平均在约两个月内无明确疾病进展，起始用药后中位生存约为六个月。重要的是，血液检测显示BBP-398达到预期的靶向阻断水平，并且在350和450毫克剂量下，免疫细胞内的生长信号标志物（称为pERK）下降超过85%，确认该口服药已作用于预定的开关。

展望联合用药

由于单用BBP-398主要表现为延缓肿瘤进展而非明显缩小，研究者认为其最大潜力在于与其他药物联合使用。实验室研究表明，将SHP2抑制剂（如BBP-398）与其他靶向药或免疫疗法联合可产生更强且更持久的肿瘤控制。若干此类联合试验已启动但因商业原因提前停止，因此尚无结果可供分析。尽管如此，这项首次人体研究表明BBP-398能够在人体中安全且持续地抑制一条重要的癌症生长通路，并能在一部分经过多重治疗的患者中实现疾病稳定。对于面临有限选择的晚期癌症患者，这些发现支持进一步开发BBP-398——尤其是在经过精心选择的联合方案中——作为一种潜在的新工具，以控制侵袭性肿瘤的发展。

引用: Falchook, G., Braganca Xavier, C., Van Veenhuyzen, D. et al. A first-in-human phase 1 study of the SHP2 inhibitor BBP-398 in patients with advanced solid tumors. npj Precis. Onc. 10, 148 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01340-1

关键词: SHP2抑制剂, BBP-398, 晚期实体瘤, RAS MAPK通路, I期临床试验