進行した固形がん患者を対象としたSHP2阻害剤BBP-398の初回ヒト投与第1相試験

治療が難しいがんに対する新たな希望

標準治療が効かなくなった進行がんの患者の多くは、選択肢が尽きてしまいます。本試験では、BBP-398と呼ばれる新しい経口薬を評価しました。この薬は多くの腫瘍が増殖に利用する重要なシグナルを抑えることを目的としています。研究者たちは、本薬がこうした患者に対して安全に投与できるか、そして治癒が期待できない状況でも病勢を少なくとも抑えられるかを確認したいと考えました。

がんの増殖スイッチを狙う錠剤

がん細胞はしばしば、正常細胞に増殖や分裂を指示する内部の配線系を乗っ取ります。この配線系の重要な構成要素の一つがSHP2というタンパク質で、細胞内で増殖シグナルを伝えるのを助けます。BBP-398はSHP2に結合してその「オフ」状態を維持し、シグナルの伝達を阻止する経口薬です。多くの腫瘍、特にRAS–MAPK経路に変化を持つ腫瘍はこうしたシグナルに依存しているため、BBP-398によってこれらの信号を下げることが腫瘍の進行を抑える助けになる可能性があります。

試験に参加した人々

この初回ヒト投与の第1相試験は、RAS変異など特定の経路変化を有し、標準治療の有効な選択肢が残っていない進行固形腫瘍の成人を登録しました。用量漸増の初期フェーズには35人が参加し、安全な投与域が確認された後の拡大フェーズにはさらに37人が参加しました。大部分は結腸、膵臓、肺のがんで、ほぼ全員が既に少なくとも3種類以上の治療を受けていました。これらは治療歴が重く、すでに制御が難しいがんを抱えた患者群でした。

安全性第一：許容できる用量の探索

患者は1日1回、80〜550ミリグラムの用量でBBP-398を服用しました。主な目的は出現する副作用、その重症度、およびそれがさらなる用量増加を制限するかどうかを確認することでした。最も頻度の高い問題は下痢、悪心、下肢や体のむくみ、体重増加、血小板や赤血球の低下でした。肺や静脈の血栓が注意深く観察され、少数の患者で時に重篤に発生しました。最高用量の550ミリグラムでは血小板低下やむくみがより多く見られたため、研究者らはそれ以上の用量増加を停止しました。それでも公式な「最大耐量」は到達せず、非常に病状の重いこの患者群に対しては1日最大450ミリグラムまでが許容されうる安全性プロファイルと評価されました。

薬ががんに与えた効果

腫瘍が正式な奏効（縮小）を示すには至らなかったものの、評価可能な患者のほぼ30%が両フェーズ合算で病勢安定（腫瘍の増大が止まった状態）を示しました。これらの患者における安定期間の中央値は約4か月でした。全体としては、明確な増悪が起こるまでの期間（無増悪期間）は平均で約2か月、治療開始からの生存中央値はおよそ6か月でした。重要なことに、血中濃度測定はBBP-398が標的を阻害するのに十分なレベルに到達していることを示し、免疫細胞内の増殖シグナルの指標であるpERKは350および450ミリグラム用量で85%以上低下し、薬が狙ったスイッチに作用していることを確認しました。

併用療法に向けた展望

BBP-398単独では主に腫瘍の増殖を遅らせるにとどまり縮小は限定的だったため、研究者らは本薬の最大の可能性は他薬との併用にあると考えています。前臨床研究では、BBP-398のようなSHP2阻害剤を他の標的治療薬や免疫療法と組み合わせることで、より強力で持続的な腫瘍制御が得られることが示唆されています。いくつかの併用試験が立ち上げられましたが、事業上の理由で早期に中止されたため結果はまだ得られていません。それでも、この初回ヒト試験はBBP-398が人において主要ながん増殖経路を安全かつ一貫して抑制でき、治療歴の重い患者の意味のある割合で病勢を安定化させ得ることを示しています。選択肢の少ない進行がんと向き合う患者にとって、これらの知見は特に注意深く選んだ併用療法の形でBBP-398をさらに開発することを支持するものです。

引用: Falchook, G., Braganca Xavier, C., Van Veenhuyzen, D. et al. A first-in-human phase 1 study of the SHP2 inhibitor BBP-398 in patients with advanced solid tumors. npj Precis. Onc. 10, 148 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01340-1

キーワード: SHP2阻害剤, BBP-398, 進行固形腫瘍, RAS MAPK経路, 第1相臨床試験