Une étude de phase 1 chez l’humain du inhibiteur de SHP2 BBP-398 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Un nouvel espoir pour les cancers difficiles à traiter

De nombreuses personnes atteintes de cancers avancés n’ont plus d’options thérapeutiques lorsque les traitements standards cessent d’être efficaces. Cette étude a testé un nouveau comprimé expérimental, appelé BBP-398, conçu pour réduire un signal clé de croissance que de nombreuses tumeurs utilisent pour prospérer. Les chercheurs voulaient savoir si ce médicament pouvait être administré en toute sécurité à ces patients et s’il pouvait au moins ralentir leur maladie, même lorsque la guérison n’était pas attendue.

Une pilule visant l’interrupteur de croissance du cancer

Les cellules cancéreuses détournent souvent un système de communication interne qui indique aux cellules normales quand croître et se diviser. Un élément important de ce circuit est une protéine appelée SHP2, qui aide à transmettre les signaux de croissance à l’intérieur de la cellule. BBP-398 est un comprimé qui se fixe à SHP2 de manière à le maintenir en position « éteinte », l’empêchant d’envoyer des signaux en aval. Parce que de nombreuses tumeurs, en particulier celles présentant des altérations de la voie RAS–MAPK, dépendent de ces signaux, leur atténuation avec BBP-398 pourrait aider à empêcher l’aggravation du cancer.

Qui a participé à l’essai

Cette étude de phase 1, première administration chez l’humain, a inclus des adultes atteints de tumeurs solides avancées portant des altérations spécifiques de la voie, y compris des mutations RAS, et n’ayant plus de traitements standards efficaces. Trente-cinq patients ont rejoint la phase initiale d’élévation de dose, et 37 autres ont été inclus dans une phase d’expansion une fois qu’une plage de dose sûre a été identifiée. La plupart présentaient des cancers du côlon, du pancréas ou du poumon, et presque tous avaient déjà reçu au moins trois types de traitement antérieurs. Il s’agissait de patients ayant des antécédents thérapeutiques lourds, dont les cancers s’étaient déjà avérés difficiles à contrôler.

Sécurité d’abord : trouver une dose tolérable

Les patients ont pris BBP-398 une fois par jour à des doses comprises entre 80 et 550 milligrammes. L’objectif principal était d’observer quels effets secondaires survenaient, leur gravité et s’ils limitaient les augmentations de dose ultérieures. Les problèmes les plus fréquents comprenaient la diarrhée, les nausées, les œdèmes des jambes ou du corps, la prise de poids et des chutes des plaquettes ou des globules rouges. Les thromboses pulmonaires et veineuses ont été étroitement surveillées et sont survenues chez une minorité de patients, parfois de façon grave. À la dose maximale testée, 550 milligrammes, les baisses de plaquettes et les œdèmes sont devenus plus fréquents, si bien que les chercheurs ont arrêté les augmentations de dose à ce niveau. Néanmoins, une « dose maximale tolérée » officielle n’a pas été atteinte, et des doses quotidiennes allant jusqu’à 450 milligrammes ont été considérées comme ayant un profil de sécurité acceptable pour ce groupe de patients très malades.

Effets du médicament sur le cancer

Bien qu’aucune tumeur ne se soit rétrécie suffisamment pour être qualifiée de réponse formelle, près de 30 % des patients évaluables dans les deux phases de l’essai ont présenté une maladie stable, c’est-à-dire que leur cancer a cessé de progresser pendant une certaine durée. Pour ces patients, la durée médiane de stabilité était d’environ quatre mois. Globalement, les patients sont restés en moyenne environ deux mois sans aggravation claire de la maladie et ont vécu un médian d’environ six mois après le début du traitement. Il est important de noter que les analyses sanguines ont montré que BBP-398 atteignait des concentrations attendues pour bloquer sa cible et qu’un marqueur du signal de croissance dans les cellules immunitaires (appelé pERK) a diminué de plus de 85 % aux doses de 350 et 450 milligrammes, confirmant que la pilule atteignait l’interrupteur visé.

Perspectives : traitements combinés

Puisque BBP-398 seul a principalement ralenti les tumeurs plutôt que de les réduire, les chercheurs estiment que son plus grand potentiel réside dans les combinaisons thérapeutiques. Des études en laboratoire suggèrent que l’association d’inhibiteurs de SHP2 comme BBP-398 avec d’autres médicaments ciblés ou avec des immunothérapies peut produire un contrôle tumoral plus fort et plus durable. Plusieurs essais combinatoires ont été lancés mais interrompus prématurément pour des raisons commerciales, de sorte que leurs résultats ne sont pas encore disponibles. Quoi qu’il en soit, cette étude de première administration chez l’humain montre que BBP-398 peut réduire de manière sûre et régulière une voie majeure de croissance du cancer chez l’homme et stabiliser la maladie chez une fraction significative de patients lourdement traités. Pour les personnes confrontées à des cancers avancés avec peu d’options, ces résultats soutiennent le développement ultérieur de BBP-398 — en particulier dans des combinaisons soigneusement choisies — comme un nouvel outil potentiel pour contenir les tumeurs agressives.

Citation: Falchook, G., Braganca Xavier, C., Van Veenhuyzen, D. et al. A first-in-human phase 1 study of the SHP2 inhibitor BBP-398 in patients with advanced solid tumors. npj Precis. Onc. 10, 148 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01340-1

Mots-clés: Inhibiteur de SHP2, BBP-398, Tumeurs solides avancées, Voie RAS MAPK, Essai clinique de phase 1