Um estudo de fase 1 em humanos do inibidor de SHP2 BBP-398 em pacientes com tumores sólidos avançados

Nova esperança para cânceres de difícil tratamento

Muitas pessoas com câncer avançado esgotam as opções de tratamento depois que as terapias padrão deixam de funcionar. Este estudo testou uma nova pílula experimental, chamada BBP-398, projetada para silenciar um sinal de crescimento chave que muitos tumores usam para prosperar. Os pesquisadores queriam saber se esse medicamento poderia ser administrado com segurança a esses pacientes e se ao menos poderia desacelerar a progressão da doença, mesmo quando a cura não era esperada.

Uma pílula dirigida ao interruptor de crescimento do câncer

As células cancerosas frequentemente sequestram um sistema de comunicação interno que diz às células normais quando crescer e se dividir. Uma peça importante dessa fiação é uma proteína chamada SHP2, que ajuda a transmitir mensagens de crescimento dentro da célula. O BBP-398 é uma pílula que se liga ao SHP2 de modo a mantê‑lo em sua posição “desligada”, impedindo que ele envie sinais adiante. Como muitos tumores, especialmente aqueles com alterações na via RAS–MAPK, dependem desses sinais, reduzi‑los com BBP-398 pode ajudar a evitar o agravamento do câncer.

Quem participou do ensaio

Este estudo de fase 1, o primeiro em humanos, recrutou adultos com tumores sólidos avançados que apresentavam alterações específicas na via, incluindo mutações em RAS, e que não tinham mais tratamentos padrão eficazes. Trinta e cinco pacientes participaram da fase inicial de escalonamento de dose, e mais 37 ingressaram na fase de expansão depois que uma faixa de dose segura foi identificada. A maioria tinha cânceres de cólon, pâncreas ou pulmão, e quase todos já haviam recebido pelo menos três tipos de terapia anteriores. Eram pessoas com histórico extensivo de tratamentos, cujos cânceres já haviam se mostrado difíceis de controlar.

Segurança em primeiro lugar: encontrando uma dose tolerável

Os pacientes tomaram BBP-398 uma vez ao dia em doses entre 80 e 550 miligramas. O objetivo principal foi observar quais efeitos colaterais surgiam, quão graves eram e se limitavam aumentos adicionais da dose. Os problemas mais frequentes incluíram diarreia, náusea, inchaço das pernas ou do corpo, ganho de peso e quedas nas plaquetas ou nos glóbulos vermelhos. Coágulos sanguíneos nos pulmões e nas veias foram monitorados de perto e ocorreram em uma minoria dos pacientes, às vezes de forma grave. Na maior dose testada, 550 miligramas, as quedas de plaquetas e o inchaço tornaram‑se mais comuns, então os pesquisadores interromperam o aumento da dose nesse nível. Ainda assim, uma “dose máxima tolerada” oficial não foi alcançada, e doses diárias de até 450 miligramas foram consideradas com perfil de segurança aceitável para esse grupo muito doente.

O que o medicamento fez ao câncer

Embora nenhum tumor tenha encolhido o suficiente para ser classificado como resposta formal, quase 30% dos pacientes avaliáveis em ambas as fases do ensaio apresentaram doença estável, isto é, seus cânceres pararam de crescer por um período de tempo. Para esses pacientes, a duração mediana da estabilidade foi de cerca de quatro meses. No geral, os pacientes permaneceram livres de piora clara da doença por cerca de dois meses em média e viveram mediana de aproximadamente seis meses após o início do medicamento. Importante, exames de sangue mostraram que o BBP-398 alcançou níveis esperados para bloquear seu alvo e que um marcador de sinalização de crescimento dentro de células imunes (chamado pERK) caiu mais de 85% nas doses de 350 e 450 miligramas, confirmando que a pílula estava atingindo o interruptor pretendido.

Perspectivas para tratamentos combinados

Como o BBP-398 isoladamente principalmente desacelerou os tumores em vez de reduzi‑los, os pesquisadores veem seu maior potencial como parte de combinações de medicamentos. Estudos em laboratório sugerem que combinar bloqueadores de SHP2 como o BBP-398 com outros fármacos direcionados ou com terapias imunes pode produzir controle tumoral mais forte e duradouro. Vários desses ensaios de combinação foram iniciados, mas interrompidos precocemente por razões comerciais, de modo que seus resultados ainda não estão disponíveis. Mesmo assim, este estudo inicial em humanos mostra que o BBP-398 pode, com segurança e de forma consistente, reduzir a atividade de uma via de crescimento tumoral importante em pessoas e estabilizar a doença em uma fração significativa de pacientes fortemente pré‑tratados. Para indivíduos com cânceres avançados e poucas opções, esses achados sustentam o desenvolvimento adicional do BBP-398 — especialmente em combinações criteriosamente selecionadas — como uma possível nova ferramenta para controlar tumores agressivos.

Citação: Falchook, G., Braganca Xavier, C., Van Veenhuyzen, D. et al. A first-in-human phase 1 study of the SHP2 inhibitor BBP-398 in patients with advanced solid tumors. npj Precis. Onc. 10, 148 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01340-1

Palavras-chave: inibidor de SHP2, BBP-398, tumores sólidos avançados, via RAS MAPK, ensaio clínico de fase 1