Eine First-in-Human-Phase‑1‑Studie des SHP2‑Inhibitors BBP‑398 bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Neue Hoffnung für schwer behandelbare Krebserkrankungen

Viele Menschen mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen haben keine behandelbaren Optionen mehr, wenn Standardtherapien nicht mehr wirken. In dieser Studie wurde eine neue experimentelle Tablette namens BBP‑398 getestet, die darauf ausgelegt ist, ein zentrales Wachstumssignal zu dämpfen, das viele Tumoren zum Überleben nutzen. Die Forscherinnen und Forscher wollten wissen, ob dieses Medikament bei solchen Patientinnen und Patienten sicher verabreicht werden kann und ob es zumindest das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen könnte, auch wenn eine Heilung nicht zu erwarten war.

Eine Tablette, die den Wachstumsschalter des Krebses anvisiert

Krebszellen kapern oft ein internes Verdrahtungssystem, das normalen Zellen sagt, wann sie wachsen und sich teilen sollen. Ein wichtiger Bestandteil dieses Systems ist ein Protein namens SHP2, das hilft, Wachstumssignale innerhalb der Zelle weiterzuleiten. BBP‑398 ist eine Tablette, die an SHP2 bindet und es in seiner „Aus“-Position hält, wodurch die Weitergabe von Signalen blockiert wird. Da viele Tumoren, insbesondere solche mit Veränderungen im RAS–MAPK‑Signalweg, von diesen Signalen abhängen, könnte deren Abschwächung durch BBP‑398 dazu beitragen, das Fortschreiten von Krebs zu verlangsamen.

Wer an der Studie teilnahm

In diese First‑in‑Human‑Phase‑1‑Studie wurden Erwachsene mit fortgeschrittenen soliden Tumoren eingeschlossen, die bestimmte Signalwegsveränderungen, darunter RAS‑Mutationen, aufwiesen und für die keine guten Standardtherapien mehr zur Verfügung standen. 35 Patientinnen und Patienten nahmen an der initialen Dosissteigerungsphase teil, und weitere 37 traten in eine Expansionsphase ein, nachdem ein sicherer Dosisbereich ermittelt worden war. Die meisten litten an Tumoren des Dickdarms, der Bauchspeicheldrüse oder der Lunge, und nahezu alle hatten bereits mindestens drei vorherige Therapiearten erhalten. Es handelte sich also um Patientinnen und Patienten mit umfangreicher Behandlungsvorgeschichte, deren Tumoren sich als schwer kontrollierbar erwiesen hatten.

Sicherheit zuerst: Eine verträgliche Dosis finden

Die Teilnehmenden nahmen BBP‑398 einmal täglich in Dosen zwischen 80 und 550 Milligramm ein. Das Hauptziel war, aufgetretene Nebenwirkungen zu erfassen, deren Schwere und ob sie weitere Dosissteigerungen begrenzten. Häufige Probleme waren Durchfall, Übelkeit, Schwellungen in Beinen oder Körper, Gewichtszunahme sowie Abnahmen von Blutplättchen oder roten Blutkörperchen. Blutgerinnsel in Lunge und Venen wurden genau überwacht und traten bei einer Minderheit der Patienten auf, teils schwerwiegend. Bei der höchsten getesteten Dosis von 550 Milligramm wurden Thrombozytenabnahmen und Schwellungen häufiger, sodass die Forschenden die Dosissteigerung dort stopppten. Dennoch wurde keine formelle „maximal verträgliche Dosis“ erreicht, und tägliche Dosen bis zu 450 Milligramm galten für diese sehr kranke Gruppe als akzeptabel in Bezug auf das Sicherheitsprofil.

Wirkung des Medikaments auf den Tumor

Zwar schrumpften keine Tumoren ausreichend, um als formelle Anspreche zu gelten, doch hatten fast 30 % der bewertbaren Patientinnen und Patienten in beiden Studienphasen eine stabile Erkrankung, das heißt, ihr Tumorwachstum blieb für eine Zeit stehen. Für diese Personen betrug die mittlere Dauer der Stabilität etwa vier Monate. Insgesamt blieben die Patientinnen und Patienten im Median ungefähr zwei Monate ohne eindeutige Verschlechterung der Erkrankung und lebten nach Beginn der Behandlung median etwa sechs Monate. Wichtig ist, dass Blutuntersuchungen zeigten, dass BBP‑398 Konzentrationen erreichte, die erwartet wurden, um sein Ziel zu blockieren, und dass ein Marker der Wachstumssignalübertragung in Immunzellen (pERK) bei den Dosen von 350 und 450 Milligramm um mehr als 85 % sank, was bestätigt, dass die Tablette den beabsichtigten Schalter traf.

Blick auf Kombinationstherapien

Da BBP‑398 allein hauptsächlich das Tumorwachstum verlangsamte statt es zu verkleinern, sehen die Forschenden das größte Potenzial in Kombination mit anderen Medikamenten. Laborstudien deuten darauf hin, dass die Kombination von SHP2‑Blockern wie BBP‑398 mit anderen zielgerichteten Wirkstoffen oder mit Immuntherapien stärkere und länger anhaltende Tumorkontrolle erzeugen kann. Mehrere solche Kombinationsstudien wurden gestartet, aber aus geschäftlichen Gründen vorzeitig gestoppt, sodass deren Ergebnisse noch nicht verfügbar sind. Dennoch zeigt diese First‑in‑Human‑Studie, dass BBP‑398 sicher und konsistent einen wichtigen Krebswachstumspfad beim Menschen dämpfen kann und in einem bedeutsamen Teil stark vorbehandelter Patientinnen und Patienten zu einer Stabilisierung der Erkrankung führt. Für Betroffene mit fortgeschrittenen Tumoren und wenigen Optionen unterstützen diese Befunde die weitere Entwicklung von BBP‑398 – besonders in sorgfältig ausgewählten Kombinationen – als potenzielles neues Mittel, um aggressive Tumoren in Schach zu halten.

Zitation: Falchook, G., Braganca Xavier, C., Van Veenhuyzen, D. et al. A first-in-human phase 1 study of the SHP2 inhibitor BBP-398 in patients with advanced solid tumors. npj Precis. Onc. 10, 148 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01340-1

Schlüsselwörter: SHP2‑Inhibitor, BBP‑398, fortgeschrittene solide Tumoren, RAS‑MAPK‑Signalweg, Phase‑1‑klinische Studie