Фаза 1, первое в человеке исследование ингибитора SHP2 BBP-398 у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями

Новая надежда для трудноизлечимых раков

У многих людей с распространёнными формами рака заканчиваются варианты лечения, когда стандартные терапии перестают действовать. В этом исследовании проверяли новую экспериментальную таблетку BBP-398, разработанную для подавления ключевого сигнала роста, которым пользуются многие опухоли. Исследователей интересовало, можно ли давать этот препарат безопасно таким пациентам и способен ли он по крайней мере замедлить прогрессирование болезни, даже если излечения ожидать не приходилось.

Таблетка, нацеленная на «выключатель» роста опухоли

Раковые клетки часто перехватывают внутреннюю систему сигнализации, которая указывает нормальным клеткам, когда расти и делиться. Важной частью этой схемы является белок SHP2, который помогает передавать внутриклеточные сигналы роста. BBP-398 — это таблетка, которая связывается с SHP2, удерживая его в «выключенном» состоянии и препятствуя дальнейшей передаче сигналов. Поскольку многие опухоли, особенно с изменениями в пути RAS–MAPK, зависят от этих сигналов, их снижение с помощью BBP-398 может помочь замедлить прогрессирование рака.

Кто участвовал в испытании

Это первое в человеке исследование фазы 1 включало взрослых с прогрессирующими солидными опухолями, у которых были определённые изменения в пути сигнализации, включая мутации RAS, и у которых не осталось эффективных стандартных вариантов лечения. В начальную фазу с наращиванием доз вошли 35 пациентов, затем ещё 37 человек были приняты в фазу расширения после определения безопасного диапазона доз. Большинство страдали раком толстой кишки, поджелудочной железы или лёгких, и почти все уже получили как минимум три разных вида терапии. Это были пациенты с большим предыдущим терапевтическим опытом, чьи опухоли уже доказали сложность контроля.

Безопасность в первую очередь: поиск переносимой дозы

Пациенты получали BBP-398 один раз в день в дозах от 80 до 550 миллиграммов. Главной задачей было выяснить, какие побочные эффекты возникают, насколько они тяжёлые и ограничивают ли они дальнейшее повышение дозы. Наиболее частыми проблемами были диарея, тошнота, отёки ног или тела, прибавка веса и снижение уровня тромбоцитов или эритроцитов. Тщательно отслеживали тромбы в лёгких и венах; они возникали у меньшинства пациентов и иногда были тяжёлыми. При наибольшей изученной дозе 550 миллиграммов ухудшение тромбоцитов и отёки стали более частыми, поэтому исследователи прекратили повышение дозы на этом уровне. Тем не менее официальная «максимально переносимая доза» не была достигнута, и суточные дозы до 450 миллиграммов считались обладающими приемлемым профилем безопасности для этой очень больной группы.

Что препарат сделал с опухолью

Хотя ни одна опухоль не уменьшилась настолько, чтобы быть классифицированной как объективный ответ, почти 30% оцениваемых пациентов в обеих фазах исследования достигли состояния стабильности болезни, то есть рост опухоли остановился на некоторое время. Для этих пациентов медиана продолжительности стабилизации составила около четырёх месяцев. В целом пациенты оставались без явного прогрессирования в среднем около двух месяцев и жили медиану примерно шесть месяцев после начала приёма препарата. Что важно, анализы крови показали, что BBP-398 достигал концентраций, ожидаемых для блокирования его мишени, а маркер сигнального роста в иммунных клетках (pERK) снижался более чем на 85% при дозах 350 и 450 миллиграммов, подтверждая, что таблетка воздействует на задуманный «выключатель».

Взгляд в будущее: комбинированные лечения

Поскольку BBP-398 сам по себе в основном замедлял рост опухолей, а не вызывал их значительного сокращения, исследователи видят наибольший потенциал препарата в составе комбинаций. Лабораторные исследования показывают, что сочетание блокаторов SHP2, подобных BBP-398, с другими таргетными препаратами или с иммунотерапией может дать более сильный и длительный контроль над опухолью. Несколько таких комбинированных исследований были запущены, но приостановлены по коммерческим причинам, поэтому их результаты пока недоступны. Несмотря на это, данное первое в человеке исследование демонстрирует, что BBP-398 может безопасно и стабильно подавлять важный путь роста рака у людей и обеспечивать стабилизацию болезни у значимой доли тяжело предварительно пролеченных пациентов. Для людей с продвинутыми формами рака и ограниченными вариантами лечения эти результаты поддерживают дальнейшую разработку BBP-398 — особенно в тщательно подобранных комбинациях — как потенциального нового инструмента для сдерживания агрессивных опухолей.

Цитирование: Falchook, G., Braganca Xavier, C., Van Veenhuyzen, D. et al. A first-in-human phase 1 study of the SHP2 inhibitor BBP-398 in patients with advanced solid tumors. npj Precis. Onc. 10, 148 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01340-1

Ключевые слова: ингибитор SHP2, BBP-398, прогрессирующие солидные опухоли, путь RAS–MAPK, фаза 1 клинического исследования