Een first-in-human fase 1-studie van de SHP2-remmer BBP-398 bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Nieuwe hoop voor moeilijk te behandelen kankers

Veel mensen met gevorderde kanker raken zonder behandelopties zodra standaardtherapieën niet meer werken. In deze studie werd een nieuw experimenteel pilletje getest, genaamd BBP-398, dat is ontworpen om een belangrijk groeisignaal dat veel tumoren gebruiken te dempen. De onderzoekers wilden weten of dit middel veilig aan zulke patiënten gegeven kon worden en of het hun ziekte ten minste kon vertragen, ook wanneer genezing niet te verwachten was.

Een pil gericht op de groeischakelaar van kanker

Kankercellen kapen vaak een intern signaalnetwerk dat normale cellen vertelt wanneer ze moeten groeien en delen. Een belangrijk onderdeel van dat netwerk is een eiwit genaamd SHP2, dat helpt groeisignalen binnen de cel door te geven. BBP-398 is een pil die zich vasthecht aan SHP2 op een manier die het in de "uit"-stand houdt, waardoor het geen signalen meer doorstuurt. Omdat veel tumoren, vooral die met veranderingen in de RAS–MAPK-route, afhankelijk zijn van deze signalen, kan het terugschakelen met BBP-398 helpen voorkomen dat kankers verergeren.

Wie deed er mee aan de proef

Deze first-in-human fase 1-studie schreef volwassenen in met gevorderde solide tumoren die specifieke routeveranderingen droegen, waaronder RAS-mutaties, en die geen goede standaardbehandelingen meer hadden. Vijfendertig patiënten namen deel aan de initiële dosis-escalatiefase, en nog eens 37 begonnen aan een uitbreidingsfase zodra een veilig dosisbereik was vastgesteld. De meeste hadden kanker van de dikke darm, de alvleesklier of de longen, en vrijwel allen hadden al ten minste drie eerdere soorten therapie gekregen. Dit waren mensen met een zware behandelgeschiedenis, van wie de kankers al bewezen moeilijk te beheersen waren.

Veiligheid staat voorop: het vinden van een verdraagbare dosis

Patiënten kregen BBP-398 eenmaal per dag in doses tussen 80 en 550 milligram. Het belangrijkste doel was te zien welke bijwerkingen optraden, hoe ernstig ze waren en of ze verdere verhoging van de dosis beperkten. De meest voorkomende problemen waren diarree, misselijkheid, zwelling van benen of lichaam, gewichtstoename en dalingen in bloedplaatjes of rode bloedcellen. Bloedklonters in de longen en aderen werden nauwlettend gevolgd en traden bij een minderheid van de patiënten op, soms ernstig. Bij de hoogste geteste dosis, 550 milligram, werden bloedplaatjesdalingen en zwellingen vaker gezien, dus stopten de onderzoekers met verder verhogen van de dosis daar. Desondanks werd er geen formele "maximum verdraagbare dosis" bereikt, en dagelijkse doses tot 450 milligram werden beschouwd als een aanvaardbaar veiligheidsprofiel voor deze zeer zieke groep.

Wat het middel met de kanker deed

Hoewel geen enkele tumor genoeg krimpte om als formele respons te worden aangemerkt, hadden bijna 30% van de evalueerbare patiënten in beide fasen van de proef een stabiele ziekte, wat betekent dat hun kanker gedurende een periode niet groeide. Voor deze patiënten was de mediane duur van stabiliteit ongeveer vier maanden. In het algemeen bleven patiënten gemiddeld ongeveer twee maanden vrij van duidelijke ziekteprogressie, en leefden ze een mediaan van ongeveer zes maanden nadat ze met het middel waren begonnen. Belangrijk is dat bloedtesten aantoonden dat BBP-398 concentraties bereikte die werden verwacht om het doel te blokkeren en dat een marker van groeisignalisatie in immuuncellen (genoemd pERK) daalde met meer dan 85% bij de doses van 350 en 450 milligram, wat bevestigt dat het pilletje de beoogde schakel aantrof.

Vooruitblik naar combinatiebehandelingen

Aangezien BBP-398 op zichzelf voornamelijk tumorgroei vertraagde in plaats van tumoren te verkleinen, zien de onderzoekers de grootste belofte in combinaties met andere middelen. Laboratoriumonderzoek wijst erop dat het combineren van SHP2-remmers zoals BBP-398 met andere gerichte middelen of met immuuntherapieën sterkere en langdurigere tumorcontrole kan opleveren. Diverse dergelijke combinatiestudies werden opgestart maar vroegtijdig stopgezet om zakelijke redenen, dus hun resultaten zijn nog niet beschikbaar. Desondanks toont deze first-in-human-studie aan dat BBP-398 veilig en consistent een belangrijk kankergroeipad in mensen kan dempen en dat het bij een betekenisvol aandeel van zwaar vooraf behandelde patiënten ziekte kan stabiliseren. Voor mensen met gevorderde kanker en weinig opties ondersteunen deze bevindingen de verdere ontwikkeling van BBP-398—vooral in zorgvuldig gekozen combinaties—als een potentiële nieuwe schakel om agressieve tumoren onder controle te houden.

Bronvermelding: Falchook, G., Braganca Xavier, C., Van Veenhuyzen, D. et al. A first-in-human phase 1 study of the SHP2 inhibitor BBP-398 in patients with advanced solid tumors. npj Precis. Onc. 10, 148 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01340-1

Trefwoorden: SHP2-remmer, BBP-398, gevorderde solide tumoren, RAS MAPK-route, fase 1 klinische proeve