Pierwsze badanie fazy 1 na ludziach inhibitoru SHP2 BBP-398 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Nowa nadzieja dla trudnych do leczenia nowotworów

Wiele osób z zaawansowanymi nowotworami kończy opcje terapeutyczne po wyczerpaniu standardowych metod leczenia. W tym badaniu przetestowano nową eksperymentalną tabletkę o nazwie BBP-398, zaprojektowaną tak, by przytłumić kluczowy sygnał wzrostu, z którego korzysta wiele guzów. Badacze chcieli sprawdzić, czy lek można podać bezpiecznie takim pacjentom i czy przynajmniej spowolni rozwój choroby, nawet jeśli wyleczenie nie było oczekiwane.

Tabletka skierowana na przełącznik wzrostu raka

Komórki nowotworowe często przejmują wewnętrzny system sygnalizacji, który mówi zdrowym komórkom, kiedy mają rosnąć i dzielić się. Jednym z ważnych elementów tej sieci jest białko zwane SHP2, które pomaga przekazywać wewnątrzkomórkowe sygnały wzrostu. BBP-398 to tabletka, która wiąże się z SHP2 w sposób utrzymujący je w pozycji „wyłączonej”, uniemożliwiając dalsze przekazywanie sygnałów. Ponieważ wiele guzów, zwłaszcza te z zaburzeniami w szlaku RAS–MAPK, polega na tych sygnałach, ich osłabienie za pomocą BBP-398 może pomóc powstrzymać postęp choroby.

Kto wziął udział w badaniu

To pierwsze badanie na ludziach fazy 1 obejmowało dorosłych z zaawansowanymi guzami litymi, które miały określone zmiany w ścieżkach sygnałowych, w tym mutacje RAS, i u których nie było już sensownych standardowych terapii. Trzydzieści pięć osób włączono do początkowej fazy eskalacji dawki, a 37 kolejnych weszło do fazy rozszerzonej po ustaleniu bezpiecznego zakresu dawek. Większość miała nowotwory jelita grubego, trzustki lub płuca, a niemal wszyscy przeszli co najmniej trzy wcześniejsze rodzaje terapii. Były to osoby z intensywną historią leczenia, których guzy już wcześniej okazały się trudne do kontrolowania.

Bezpieczeństwo na pierwszym miejscu: znalezienie tolerowanej dawki

Pacjenci przyjmowali BBP-398 raz dziennie w dawkach od 80 do 550 miligramów. Głównym celem było sprawdzenie, jakie występują działania niepożądane, jak poważne są i czy ograniczają dalsze zwiększanie dawki. Najczęściej pojawiały się biegunka, nudności, obrzęki nóg lub ciała, przyrost masy oraz spadki płytek krwi lub czerwonych krwinek. Zakrzepy w płucach i żyłach były uważnie monitorowane i występowały u mniejszości pacjentów, czasami w poważnej postaci. Przy najwyższej testowanej dawce 550 mg spadki płytek i obrzęki stały się częstsze, więc badacze przerwali dalszą eskalację dawki. Mimo to oficjalna „maksymalna tolerowana dawka” nie została osiągnięta, a dawki do 450 mg dziennie uznano za mające akceptowalny profil bezpieczeństwa w tej bardzo chorowitej grupie.

Co lek zrobił z rakiem

Chociaż żadne guzy nie zmniejszyły się na tyle, by zakwalifikować się jako formalna odpowiedź, niemal 30% ocenialnych pacjentów w obu fazach badania miało stabilizację choroby, co oznacza, że nowotwory przestały rosnąć na pewien czas. Mediana czasu stabilizacji u tych pacjentów wynosiła około czterech miesięcy. Ogólnie pacjenci pozostawali bez wyraźnego pogorszenia choroby przeciętnie przez około dwa miesiące, a mediana przeżycia po rozpoczęciu leczenia wynosiła około sześciu miesięcy. Co ważne, badania krwi wykazały, że BBP-398 osiągał stężenia oczekiwane do zablokowania celu, a marker sygnalizacji wzrostu w komórkach odpornościowych (zwany pERK) spadł o ponad 85% przy dawkach 350 i 450 mg, potwierdzając, że tabletka trafiała we właściwy przełącznik.

Patrząc w przyszłość — terapie skojarzone

Ponieważ BBP-398 sam w sobie głównie spowalniał guzy, zamiast je zmniejszać, badacze widzą największy potencjał tego leku w połączeniach terapeutycznych. Badania laboratoryjne sugerują, że łączenie inhibitorów SHP2, takich jak BBP-398, z innymi lekami ukierunkowanymi lub z terapiami immunologicznymi może dawać silniejszą i trwalszą kontrolę guza. Kilka takich badań skojarzonych zostało uruchomionych, ale przerwano je wcześnie z powodów biznesowych, więc ich wyniki nie są jeszcze dostępne. Mimo to to pierwsze badanie na ludziach pokazuje, że BBP-398 może bezpiecznie i konsekwentnie osłabiać główny szlak wzrostu raka u ludzi oraz stabilizować chorobę u znaczącej części ciężko wcześniej leczonych pacjentów. Dla osób z zaawansowanymi nowotworami i nielicznymi opcjami terapeutycznymi wyniki te wspierają dalszy rozwój BBP-398 — szczególnie w starannie dobranych kombinacjach — jako potencjalnego nowego narzędzia do opanowania agresywnych guzów.

Cytowanie: Falchook, G., Braganca Xavier, C., Van Veenhuyzen, D. et al. A first-in-human phase 1 study of the SHP2 inhibitor BBP-398 in patients with advanced solid tumors. npj Precis. Onc. 10, 148 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01340-1

Słowa kluczowe: inhibitor SHP2, BBP-398, zaawansowane guzy lite, szlak RAS MAPK, badanie kliniczne fazy 1