دراسة أولية في البشر للمرحلة الأولى لمثبط SHP2 BBP-398 في مرضى الأورام الصلبة المتقدمة

أمل جديد للسرطانات صعبة العلاج

يفقد كثير من الأشخاص المصابين بسرطانات متقدمة خيارات العلاج بعد أن تتوقف العلاجات القياسية عن العمل. اختبرت هذه الدراسة قرصًا تجريبيًا جديدًا يسمى BBP-398، صُمم لكبح إشارة نمو رئيسية تعتمد عليها العديد من الأورام. سعى الباحثون لمعرفة ما إذا كان يمكن إعطاء هذا الدواء بأمان لهؤلاء المرضى وما إذا كان قد يبطئ تقدم المرض، حتى عندما لا يُتوقع الشفاء.

قرص يستهدف مفتاح نمو السرطان

غالبًا ما تستولي الخلايا السرطانية على نظام داخلي يحدد متى تنمو الخلايا الطبيعية وتنقسم. أحد عناصر هذا النظام هو بروتين يدعى SHP2، الذي يساعد في تمرير رسائل النمو داخل الخلية. يعمل BBP-398 كقرص يرتبط بـSHP2 بطريقة تحافظ عليه في وضعية "إيقاف" تمنع إرسال الإشارات إلى الأمام. وبما أن العديد من الأورام، لا سيما تلك التي تحمل تغيرات في مسار RAS–MAPK، تعتمد على هذه الإشارات، فقد يساعد كبحها عبر BBP-398 في منع تفاقم السرطان.

من شارك في التجربة

سجلت هذه الدراسة الأولى على البشر في المرحلة الأولى بالغين مصابين بأورام صلبة متقدمة تحمل تغيرات معينة في المسار، بما في ذلك طفرات RAS، ولم يعد لديهم خيارات علاج قياسية جيدة متبقية. انخرط 35 مريضًا في مرحلة التصعيد الجرعي الأولى، ودخل 37 آخرون مرحلة التوسيع بعد تحديد نطاق جرعات آمن. كان معظمهم مصابين بسرطانات القولون أو البنكرياس أو الرئة، وغالبًا ما يكونون قد خضعوا بالفعل لما لا يقل عن ثلاثة أنواع من العلاجات. كان هؤلاء أشخاصًا لديهم تاريخ علاجي مكثف، وكانت سرطاناتهم صعبة السيطرة بالفعل.

السلامة أولاً: العثور على جرعة محتملة التحمل

تناول المرضى BBP-398 مرة يوميًا بجرعات بين 80 و550 ملليغرام. كان الهدف الرئيسي هو معرفة الآثار الجانبية التي ظهرت، وشدتها، وما إذا كانت تقيد زيادة الجرعة. من المشاكل الأكثر شيوعًا الإسهال والغثيان وانتفاخ الساقين أو الجسم وزيادة الوزن ونقص الصفائح الدموية أو خلايا الدم الحمراء. تم مراقبة جلطات الدم في الرئتين والأوردة عن كثب ووقعت لدى أقلية من المرضى، وأحيانًا بشكل خطير. عند أعلى جرعة مُختبرة وهي 550 ملليغرام، ازداد حدوث نقص الصفائح والانتفاخ، لذلك أوقف الباحثون زيادة الجرعة عند هذا الحد. ومع ذلك، لم يتم الوصول إلى "الجرعة القصوى المحتمَل تحملها" رسميًا، واعتُبرت الجرعات اليومية حتى 450 ملليغرام ذات ملف أمان مقبول لهذه الفئة المريضة جدًا.

ماذا فعل الدواء للسرطان

على الرغم من أن أي أورام لم تنكمش بالشكل الكافي لاعتبارها استجابة رسمية، فإن ما يقرب من 30% من المرضى القابلين للتقييم في كلا مرحلتي التجربة أظهروا مرضًا مستقرًا، أي أن سرطاناتهم توقفت عن النمو لفترة من الزمن. بالنسبة لهؤلاء المرضى، كان متوسط مدة الاستقرار نحو أربعة أشهر. عمومًا، ظل المرضى خالين من تفاقم واضح للمرض لمدة نحو شهرين في المتوسط، وعاشوا متوسطًا تقريبيًا يبلغ ستة أشهر بعد بدء الدواء. والأهم من ذلك، أظهرت تحاليل الدم أن BBP-398 بلغ مستويات متوقعة لحجب هدفه، وأن علامة لإشارة النمو داخل الخلايا المناعية (المسماة pERK) انخفضت بأكثر من 85% عند جرعات 350 و450 ملليغرام، مما يؤكد أن القرص كان يستهدف المفتاح المقصود.

نظرة مستقبلية للعلاجات المركبة

نظرًا لأن BBP-398 بمفرده أبطأ نمو الأورام أكثر من أن يجعلها تنكمش، يرى الباحثون أن آماله الكبرى تكمن في تركيبه مع أدوية أخرى. تشير دراسات مخبرية إلى أن الجمع بين مثبطات SHP2 مثل BBP-398 وأدوية مستهدفة أخرى أو علاجات مناعية يمكن أن يحقق سيطرة أقوى وأكثر دوامًا على الورم. أُطلقت عدة تجارب للمركبات المثل هذه لكنها أُوقفت مبكرًا لأسباب تجارية، لذا لم تتوفر نتائجها بعد. ومع ذلك، تُظهر هذه الدراسة الأولى في البشر أن BBP-398 قادر بأمان وانتظام على خفض مسار رئيسي لنمو السرطان لدى المرضى ويمكنه تثبيت المرض في جزء ذي دلالة من المرضى الذين خضعوا لعلاجات مكثفة من قبل. بالنسبة للأشخاص الذين يواجهون سرطانات متقدمة قليلة الخيارات، تدعم هذه النتائج مواصلة تطوير BBP-398—وخاصة في تركيبات مختارة بعناية—كأداة محتملة للحفاظ على الأورام العدوانية تحت السيطرة.

الاستشهاد: Falchook, G., Braganca Xavier, C., Van Veenhuyzen, D. et al. A first-in-human phase 1 study of the SHP2 inhibitor BBP-398 in patients with advanced solid tumors. npj Precis. Onc. 10, 148 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01340-1

الكلمات المفتاحية: مثبط SHP2, BBP-398, الأورام الصلبة المتقدمة, مسار RAS MAPK, تجربة سريرية مرحلة 1