Uno studio di fase 1 in prima somministrazione nell’uomo dell’inibitore di SHP2 BBP-398 in pazienti con tumori solidi avanzati

Nuova speranza per tumori difficili da trattare

Molte persone con tumori avanzati esauriscono le opzioni terapeutiche dopo che le terapie standard smettono di funzionare. Questo studio ha testato una nuova pillola sperimentale, chiamata BBP-398, progettata per attenuare un segnale di crescita chiave che molti tumori sfruttano per prosperare. I ricercatori volevano sapere se questo farmaco potesse essere somministrato in sicurezza a questi pazienti e se potesse almeno rallentare la malattia, anche quando la guarigione non era attesa.

Una pillola mirata all’interruttore della crescita del cancro

Le cellule tumorali spesso dirottano un sistema di segnalazione interno che indica alle cellule normali quando crescere e dividersi. Un componente importante di questo sistema è una proteina chiamata SHP2, che aiuta a trasmettere i messaggi di crescita all’interno della cellula. BBP-398 è una compressa che si lega a SHP2 in modo da mantenerla nella posizione “spenta”, impedendole di inviare i segnali. Poiché molti tumori, in particolare quelli con alterazioni nella via RAS–MAPK, dipendono da questi segnali, attenuarli con BBP-398 potrebbe aiutare a impedire il peggioramento della malattia.

Chi ha partecipato allo studio

Questo studio di fase 1 in prima somministrazione nell’uomo ha arruolato adulti con tumori solidi avanzati che presentavano specifiche alterazioni della via, comprese mutazioni di RAS, e che non avevano più valide terapie standard disponibili. Trentacinque pazienti hanno partecipato alla fase iniziale di escalation di dose e altri 37 sono entrati in una fase di espansione una volta identificata una gamma di dosi considerata sicura. La maggior parte aveva tumori del colon, del pancreas o del polmone, e quasi tutti avevano già ricevuto almeno tre tipi di terapia precedenti. Erano persone con una lunga storia di trattamenti, i cui tumori si erano già dimostrati difficili da controllare.

Sicurezza prima di tutto: trovare una dose tollerabile

I pazienti assumevano BBP-398 una volta al giorno a dosi comprese tra 80 e 550 milligrammi. L’obiettivo principale era osservare quali effetti collaterali comparivano, quanto erano gravi e se limitavano ulteriori aumenti di dose. I problemi più frequenti includevano diarrea, nausea, gonfiore delle gambe o del corpo, aumento di peso e calo delle piastrine o dei globuli rossi. Sono stati monitorati con attenzione i trombi ai polmoni e alle vene, che si sono verificati in una minoranza di pazienti, talvolta in modo grave. Alla dose massima testata, 550 milligrammi, il calo delle piastrine e il gonfiore sono diventati più comuni, quindi i ricercatori hanno sospeso l’aumento della dose a quel livello. Tuttavia, non è stata raggiunta una “dose massima tollerata” ufficiale e dosi giornaliere fino a 450 milligrammi sono state considerate dotate di un profilo di sicurezza accettabile per questo gruppo di pazienti molto malati.

Cosa ha fatto il farmaco sul tumore

Sebbene nessun tumore si sia ridotto a sufficienza da essere classificato come risposta formale, quasi il 30% dei pazienti valutabili in entrambe le fasi dello studio ha mostrato malattia stabile, ossia il tumore ha smesso di crescere per un periodo di tempo. Per questi pazienti la durata mediana della stabilità è stata di circa quattro mesi. Complessivamente, i pazienti sono rimasti mediamente liberi da un chiaro peggioramento della malattia per circa due mesi e la sopravvivenza mediana dopo l’inizio del farmaco è stata di circa sei mesi. È importante che i test ematici abbiano mostrato che BBP-398 raggiungeva concentrazioni previste per bloccare il bersaglio e che un marcatore della segnalazione di crescita nelle cellule immunitarie (chiamato pERK) è diminuito di oltre l’85% alle dosi di 350 e 450 milligrammi, confermando che la compressa colpiva l’interruttore previsto.

Prospettive per trattamenti in combinazione

Poiché BBP-398 da solo rallentava principalmente i tumori piuttosto che ridurli, i ricercatori vedono il suo maggiore potenziale come parte di combinazioni farmacologiche. Studi di laboratorio suggeriscono che associare inibitori di SHP2 come BBP-398 ad altri farmaci mirati o a terapie immunitarie può produrre un controllo tumorale più forte e duraturo. Diversi studi di combinazione sono stati avviati ma interrotti precocemente per motivi commerciali, pertanto i loro risultati non sono ancora disponibili. Nonostante ciò, questo studio in prima somministrazione nell’uomo dimostra che BBP-398 può spegnere in modo sicuro e coerente una via di crescita tumorale importante nelle persone e stabilizzare la malattia in una frazione significativa di pazienti fortemente pretrattati. Per gli individui con tumori avanzati e poche opzioni, questi risultati sostengono lo sviluppo ulteriore di BBP-398—soprattutto in combinazioni selezionate con cura—come potenziale nuovo strumento per tenere sotto controllo tumori aggressivi.

Citazione: Falchook, G., Braganca Xavier, C., Van Veenhuyzen, D. et al. A first-in-human phase 1 study of the SHP2 inhibitor BBP-398 in patients with advanced solid tumors. npj Precis. Onc. 10, 148 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01340-1

Parole chiave: inibitore di SHP2, BBP-398, tumori solidi avanzati, via RAS MAPK, studio clinico di fase 1