Estudio de fase 1 en humanos del inhibidor de SHP2 BBP-398 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Nueva esperanza para cánceres difíciles de tratar

Muchas personas con cánceres avanzados se quedan sin opciones terapéuticas cuando los tratamientos estándar dejan de funcionar. Este estudio probó una nueva pastilla experimental, llamada BBP-398, diseñada para silenciar una señal clave de crecimiento que muchos tumores usan para prosperar. Los investigadores querían saber si este fármaco podía administrarse con seguridad a estos pacientes y si al menos podría ralentizar su enfermedad, incluso cuando no se esperaba la curación.

Una pastilla que apunta al interruptor de crecimiento del cáncer

Las células cancerosas suelen secuestrar un sistema de señales interno que indica a las células normales cuándo crecer y dividirse. Una pieza importante de ese cableado es una proteína llamada SHP2, que ayuda a transmitir los mensajes de crecimiento dentro de la célula. BBP-398 es una pastilla que se une a SHP2 de modo que lo mantiene en su posición de “apagado”, impidiendo que envíe señales hacia adelante. Dado que muchos tumores, especialmente aquellos con alteraciones en la vía RAS–MAPK, dependen de estas señales, reducirlas con BBP-398 podría ayudar a evitar que los cánceres empeoren.

Quiénes se incorporaron al ensayo

Este estudio de fase 1, primero en humanos, reclutó a adultos con tumores sólidos avanzados que presentaban cambios específicos en la vía, incluidas mutaciones en RAS, y que no contaban con tratamientos estándar efectivos. Treinta y cinco pacientes se incorporaron a la fase inicial de escalado de dosis, y 37 más entraron en una fase de expansión una vez que se identificó un rango de dosis seguro. La mayoría tenía cánceres de colon, páncreas o pulmón, y casi todos ya habían recibido al menos tres tipos de tratamiento previos. Eran personas con historiales de tratamiento intensos, cuyos cánceres ya habían demostrado ser difíciles de controlar.

Seguridad primero: encontrar una dosis tolerable

Los pacientes tomaron BBP-398 una vez al día a dosis entre 80 y 550 miligramos. El objetivo principal fue observar qué efectos secundarios aparecían, cuán graves eran y si limitaban aumentos posteriores de dosis. Los problemas más frecuentes incluyeron diarrea, náuseas, hinchazón de las piernas o del cuerpo, aumento de peso y disminuciones de plaquetas o de glóbulos rojos. Se vigiló de cerca la aparición de coágulos en los pulmones y en las venas, que ocurrieron en una minoría de pacientes y en ocasiones de forma grave. En la dosis más alta estudiada, 550 miligramos, las caídas de plaquetas y la hinchazón se hicieron más comunes, por lo que los investigadores dejaron de aumentar la dosis en ese punto. Aun así, no se alcanzó un “dosis máxima tolerada” oficial, y las dosis diarias de hasta 450 miligramos se consideraron con un perfil de seguridad aceptable para este grupo de pacientes muy enfermos.

Qué hizo el fármaco sobre el cáncer

Aunque ningún tumor se redujo lo suficiente como para considerarse una respuesta formal, casi el 30% de los pacientes evaluables en ambas fases del ensayo presentaron enfermedad estable, es decir, sus cánceres dejaron de crecer durante un periodo de tiempo. Para estos pacientes, la duración media de esa estabilidad fue de aproximadamente cuatro meses. En general, los pacientes permanecieron libres de un empeoramiento claro de la enfermedad durante alrededor de dos meses de media, y vivieron una mediana de aproximadamente seis meses tras iniciar el fármaco. Es importante que los análisis de sangre mostraron que BBP-398 alcanzó niveles esperados para bloquear su diana y que un marcador de la señalización de crecimiento dentro de las células inmunitarias (llamado pERK) cayó más de un 85% a las dosis de 350 y 450 miligramos, lo que confirma que la pastilla estaba tocando el interruptor previsto.

Mirando hacia combinaciones terapéuticas

Dado que BBP-398 por sí solo principalmente ralentizó los tumores en lugar de reducirlos, los investigadores ven su mayor potencial como parte de combinaciones de fármacos. Estudios de laboratorio sugieren que emparejar bloqueadores de SHP2 como BBP-398 con otros fármacos dirigidos o con terapias inmunitarias puede producir un control tumoral más fuerte y duradero. Se iniciaron varios ensayos de combinación, pero se suspendieron pronto por razones comerciales, por lo que sus resultados aún no están disponibles. Aun así, este estudio primero en humanos muestra que BBP-398 puede reducir de forma segura y consistente una vía principal de crecimiento canceroso en personas y puede estabilizar la enfermedad en una fracción significativa de pacientes muy pretratados. Para quienes enfrentan cánceres avanzados con pocas opciones, estos hallazgos respaldan el desarrollo adicional de BBP-398—especialmente en combinaciones bien seleccionadas—como una posible nueva herramienta para mantener a raya tumores agresivos.

Cita: Falchook, G., Braganca Xavier, C., Van Veenhuyzen, D. et al. A first-in-human phase 1 study of the SHP2 inhibitor BBP-398 in patients with advanced solid tumors. npj Precis. Onc. 10, 148 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01340-1

Palabras clave: inhibidor de SHP2, BBP-398, tumores sólidos avanzados, vía RAS MAPK, ensayo clínico de fase 1