İleri evre solid tümörlü hastalarda SHP2 inhibitörü BBP-398’in ilk-in-insanda Faz 1 çalışması

Zor Tedavi Edilen Kanserler İçin Yeni Bir Umut

Standart tedaviler işe yaramayı bıraktığında birçok ileri evre kanser hastası için tedavi seçenekleri tükenir. Bu çalışma, birçok tümörün büyümek için kullandığı kilit bir büyüme sinyalini susturmaya yönelik tasarlanmış deneysel bir hap olan BBP-398’i test etti. Araştırmacılar bu ilacın bu hastalara güvenle verilip verilemeyeceğini ve iyileşmenin beklenmediği durumlarda bile hastalığı en azından yavaşlatıp yavaşlatmayacağını öğrenmek istedi.

Kanserin Büyüme Anahtarına Yönelen Bir Hap

Kanser hücreleri sıklıkla normal hücrelere ne zaman büyümeleri ve bölünmeleri gerektiğini söyleyen içsel bir haberleşme sistemini ele geçirir. Bu sistemin önemli bir parçası, hücre içindeki büyüme mesajlarının iletilmesine yardımcı olan SHP2 adlı bir proteindir. BBP-398, SHP2’ye bağlanarak onu “kapalı” durumda tutan ve sinyallerin ileriye iletilmesini engelleyen bir haptır. Birçok tümör, özellikle RAS–MAPK yolunda değişiklikler taşıyanlar, bu sinyallere bağımlı olduğundan, BBP-398 ile bu sinyallerin azaltılması kanserlerin kötüleşmesini önlemeye yardımcı olabilir.

Deneye Kimler Katıldı

Bu ilk-in-insanda Faz 1 çalışma, belirli yol değişiklikleri (RAS mutasyonları dahil) taşıyan ve artık etkin standart tedavileri kalmamış ileri evre solid tümörlü yetişkinleri kaydetti. İlk doz artırım fazına 35 hasta alındı ve güvenli bir doz aralığı belirlendikten sonra 37 hasta daha genişleme fazına dahil edildi. Hastaların çoğunda kolon, pankreas veya akciğer kanserleri vardı ve neredeyse tamamı en az üç önceki tedavi türünü zaten almıştı. Bu kişiler, ağır tedavi öyküleri olan ve kanserleri kontrol edilmesi güçleşmiş hastalardı.

Güvenlik Önceliği: Tolerabl Bir Dozu Bulmak

Hastalar günde bir kez 80 ila 550 miligram arasında değişen dozlarda BBP-398 aldı. Ana hedef, hangi yan etkilerin ortaya çıktığını, bunların ne kadar ciddi olduğunu ve daha fazla doz artırımını sınırlayıp sınırlamadığını gözlemlemekti. En sık görülen sorunlar ishal, bulantı, bacak veya vücut şişliği, kilo artışı ve trombosit ya da kırmızı kan hücresi düşüşleri oldu. Akciğer ve damarlarda kan pıhtıları yakından izlendi ve azınlık hastalarda, bazen ciddi biçimde, görüldü. En yüksek test edilen doz olan 550 miligramda trombosit düşüşleri ve ödem daha sık hale geldi, bu nedenle araştırmacılar doz artırımını burada durdurdular. Buna rağmen resmi bir “tolerabl maksimum doz”a ulaşılamadı ve günde 450 miligrama kadar olan dozlar bu çok hasta grubu için kabul edilebilir bir güvenlik profiline sahip olarak değerlendirildi.

İlacın Kanser Üzerindeki Etkisi

Hiçbir tümör resmi yanıt tanımına girecek kadar küçülmemesine karşın, çalışmanın her iki fazında değerlendirilebilen hastaların yaklaşık %30’u stabil hastalık gösterdi; yani kanserleri bir süre büyümeyi durdurdu. Bu hastalar için stabilitenin medyan süresi yaklaşık dört aydı. Genel olarak hastalar ortalama olarak belirgin hastalık ilerlemesinden yaklaşık iki ay boyunca uzak kaldılar ve ilaca başladıktan sonra medyan yaşam süresi yaklaşık altı aydı. Önemli olarak, kan testleri BBP-398’in hedefini bloke etmesi beklenen düzeylere ulaştığını ve bağışıklık hücreleri içindeki bir büyüme sinyalleme belirteci (pERK olarak adlandırılan) 350 ve 450 miligram dozlarda %85’ten fazla azaldığını gösterdi; bu, hapın amaçlanan anahtarı vurduğunu doğruladı.

Kombinasyon Tedavilerine Bakış

BBP-398 tek başına daha çok tümörleri küçültmek yerine yavaşlattığı için, araştırmacılar bu ilacın en büyük potansiyelini ilaç kombinasyonlarının parçası olarak görüyor. Laboratuvar çalışmaları, BBP-398 gibi SHP2 blokerlerini diğer hedefe yönelik ilaçlarla veya immünoterapilerle eşleştirmenin daha güçlü ve daha uzun süreli tümör kontrolü sağlayabileceğini öne sürüyor. Bir dizi böyle kombinasyon denemesi başlatıldı, ancak ticari nedenlerle erken durdurulduğu için sonuçları henüz mevcut değil. Yine de bu ilk-in-insanda çalışma, BBP-398’in insanlarda büyük bir kanser büyüme yolunu güvenli ve tutarlı şekilde baskılayabildiğini ve ağır ön tedavi almış hastaların anlamlı bir bölümünde hastalığı stabilize edebildiğini gösteriyor. Seçkin kombinasyon yaklaşımlarında dikkatle ilerletildiğinde, ileri evre ve seçenekleri sınırlı hastalar için BBP-398’in agresif tümörleri kontrol altında tutmaya yönelik potansiyel yeni bir araç olarak geliştirilmesini destekleyen bulgular sunuyor.

Atıf: Falchook, G., Braganca Xavier, C., Van Veenhuyzen, D. et al. A first-in-human phase 1 study of the SHP2 inhibitor BBP-398 in patients with advanced solid tumors. npj Precis. Onc. 10, 148 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01340-1

Anahtar kelimeler: SHP2 inhibitörü, BBP-398, ileri evre solid tümörler, RAS MAPK yolu, faz 1 klinik çalışma