Lgmn 作用于两种不同的 GPCR：PAR2 和 µ-OR1，并通过内质网钙释放引发的细胞内 Ca²⁺ 失衡在急性淋巴细胞白血病中诱导细胞死亡

一种寄生虫酶如何可能帮助对抗儿童白血病

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童最常见的血液癌症，尽管现有治疗能治愈许多儿童，但常伴随严重副作用并存在复发风险。研究人员在一项意外发现中，研究一般肠道寄生虫用来攻击人类细胞的蛋白时，发现同一种分子能选择性地促使白血病细胞走向自我毁灭。通过追踪该蛋白如何扰动癌细胞内的钙平衡，这项研究指向了杀死白血病细胞的新方法，同时提示了新的药物靶点。

来自常见寄生虫的一件隐蔽武器

这项工作聚焦于 legumain（卵黄酶），一种由肠道和泌尿生殖道原虫如 Blastocystis 和 Trichomonas 分泌的酶。这些寄生虫将 legumain 作为入侵和损伤宿主组织的工具。早期研究表明，legumain 可以切割人细胞上的受体 PAR2，并由此触发细胞内钙浓度上升。但即便移除 PAR2 或使其抗切割，legumain 仍能提升钙水平，暗示另有触发机制。鉴于一种广泛使用的白血病药物 L-天冬酰胺酶也作用于 PAR2 及第二个受体 μ-OR1，作者提出 legumain 可能同样通过不止一条路径扰乱白血病细胞的内在稳态。

控制钙的两个细胞开关

为绘制 legumain 的靶点网络，研究团队使用了人类肾细胞和来自患者的几种 ALL 细胞系。他们选择性降低了这些细胞中的 PAR2 或 μ-OR1 的表达，或用高度特异的小分子抑制剂阻断它们，然后用能报告来自内质网（细胞的主要内钙库）钙释放的荧光探针在单个细胞中观察钙运动。结果很明确：只有当至少有一个受体处于活跃状态时，legumain 才能驱动内质网的大量钙释放。抑制 μ-OR1 明显减弱了钙浪涌，而阻断 PAR2 则产生较小但可观察到的降低。当两种受体都被禁用时，legumain 无法再诱发钙释放。在多条 B 细胞和 T 细胞白血病系中，μ-OR1 显示为主导开关，PAR2 则起辅助作用。

失衡的信号把细胞推向死亡

在确认 legumain 会作用于两种受体后，研究人员进一步追踪将这些表面开关与细胞内部事件连接起来的信号链。PAR2 通过与 G 蛋白耦合直接激活一种称为 PLC 的酶，PLC 反过来打开内质网上的钙阀门。相比之下，μ-OR1 主要通过另一种 G 蛋白传导信号，抑制信使分子 cAMP 的生成，从而降低蛋白激酶 A（PKA）的活性。通常，PKA 对 PLC 施加抑制“刹车”，并通过维持生存蛋白 BAD 的无致死状态来支持细胞存活。当 legumain 刺激 μ-OR1 时，cAMP 水平下降，PKA 活性降低，这些刹车被解除，PLC 得以促使更多钙从储存中释放出来。与此同时，BAD 转变为削弱细胞防御的形式。

逐步验证该通路

团队通过一系列药理学测试验证了这一模型。提升 cAMP 的药物或直接激活产生 cAMP 的酶（腺苷酸环化酶）可完全阻断 legumain 清空内质网钙的能力，强调了 μ-OR1–cAMP–PKA 分支的重要性。相反，单独使用高度选择性的 PKA 抑制剂就足以触发钙释放，随后再加 legumain 则无额外效果，表明一旦 PKA 被关闭，该通路就已完全启动。生化分析证实，legumain 处理降低了 PLC 和 BAD 在已知受 PKA 调控位点上的磷酸化标记，与预测的活性变化一致。最后，当研究者阻断内质网上的钙通道或移除该通道所需的关键支架蛋白时，legumain 不再诱导细胞死亡，牢固地将致死结果与钙失衡联系起来。

这对未来白血病治疗意味着什么

在这一信号级联的末端，白血病细胞经历来自内在储存的持续钙洪，以及关键生存回路的关闭。两者结合将细胞推向程序性死亡（凋亡）。对非专业读者而言，结论是 legumain 像一名双手破坏者：一方面按下两路促使钙释放的“启动”按钮，另一方面切断细胞的安全系统。尽管 legumain 本身来源于寄生虫，若作为疗法需要慎重评估，这项研究仍突出了 μ-OR1、PAR2 和 PKA 作为有前景的药物靶点。模拟 legumain 在白血病细胞中选择性破坏钙平衡的药物——或策略性抑制 PKA 的药物——未来或可帮助治疗对现有疗法耐药的患者。

引用: Lee, J.K., Riabowol, K. & Lee, KY. Lgmn targets two distinct GPCRs, PAR2 and µ-OR1, and induces cell death in acute lymphoblastic leukemia through an intracellular Ca²⁺ imbalance triggered by ER Ca²⁺ release. Cell Death Discov. 12, 143 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03003-3

关键词: 急性淋巴细胞白血病, legumain（卵黄酶）, 钙信号, G 蛋白偶联受体, 凋亡