REDD1/DDIT4 通过控制癌细胞中死亡受体 TRAILR2/DR5 的表达来抵御内质网应激诱导的凋亡

为何受压的肿瘤细胞很重要

癌细胞并非生长在舒适环境中。肿瘤内部，细胞面临缺氧、营养匮乏以及损伤蛋白的堆积。在这种压力下，有些细胞会死亡，但另一些则适应并变得更难被治疗杀灭。本文探讨了结肠癌细胞如何在一种特定的内源性压力——内质网（蛋白折叠工厂）功能障碍下存活，并识别出一种分子“刹车”，它使这些受压细胞避免自我毁灭。

肿瘤细胞内的隐蔽安全阀

当蛋白质折叠不当时，它们在内质网（ER）内堆积，触发一种称为未折叠蛋白反应（UPR）的报警系统。起初，该反应试图恢复平衡，但如果应激过强或持续时间过长，就可能转向一种自我毁灭程序，即细胞凋亡。在结肠癌细胞中，一种关键的执行分子是位于细胞表面的死亡受体 TRAILR2/DR5，它可激活切割蛋白的酶 caspase-8，最终导致细胞死亡。作者关注另一种应激诱导的蛋白 REDD1/DDIT4，该蛋白已知能够帮助细胞适应恶劣环境，并探问它是否影响这一生死抉择。

一种应激蛋白如何倾向于生存

研究者用能引起 ER 应激的药物处理人类结肠癌细胞系，并随时间追踪 REDD1 的水平。他们发现 ER 应激迅速并按序地提高 REDD1 的表达，这一过程受另一个应激响应因子 ATF4 的控制。当存在 REDD1 时，它抑制了 mTORC1 的活性——mTORC1 是一个重要的生长与蛋白合成调控器。通过 RNA 干扰或 CRISPR 基因编辑敲低或删除 REDD1 使癌细胞在 ER 应激下更易发生凋亡，而这种额外的细胞死亡可被 caspase 抑制剂阻断，或通过药理学方式关闭 mTORC1 来阻断，说明 REDD1 通常通过在应激期间约束这一生长通路来保护细胞。

保持死亡开关的低位

为什么缺失 REDD1 的细胞更容易死亡？关键差别在于死亡受体 TRAILR2/DR5。在慢性 ER 应激下，正常细胞和缺失 REDD1 的细胞在上游应激通路的激活上相似，但缺失 REDD1 的细胞在 TRAILR2/DR5 的 RNA 和蛋白水平上表现出更大幅度的上升，并伴随更强的 caspase-8 激活。沉默 TRAILR2/DR5（而非一个相关受体）显著减少了这些缺失 REDD1 细胞的凋亡，证明增强的死亡反应主要经由该受体驱动。在更能模拟真实肿瘤并自然积累应激的三维肿瘤球模型中，REDD1 水平本来就较高且 mTORC1 活性较低，去除 REDD1 同样使这些小型肿瘤对 ER 应激诱导的细胞死亡更加敏感。

转录抑制作用的角色

为了解 REDD1 如何控制 TRAILR2/DR5，团队使用 RNA 测序寻找在 REDD1 丧失时水平发生变化的调控因子。他们锁定了一个名为 EVI-1/MECOM 的转录因子，以前与癌症生长和基因抑制有关。在缺失 REDD1 的细胞中，EVI-1/MECOM 水平下降。在原本正常的细胞中降低 EVI-1/MECOM 会使其对 ER 应激更敏感，增加 TRAILR2/DR5 的表达并引发依赖 caspase-8 的凋亡，模拟了失去 REDD1 的效应。作者还发现，在某些肿瘤中作为 EVI-1/MECOM 伙伴的共抑制因子 CtBP1/2，可以在细胞类型特异性地进一步调节 TRAILR2/DR5 水平和对应激的敏感性。综上结果表明，REDD1 有助于维持基于 EVI-1/MECOM 的 TRAILR2/DR5 基因抑制，从而在持续应激期间延迟死亡开关的激活。

对未来癌症治疗的意义

对普通读者而言，主要结论是结肠癌细胞拥有一种内在机制，能够在本应死亡的严重蛋白质应激下“熬过去”。蛋白 REDD1 像一个安全阀：它抑低一个主要的生长通路并支持一个基因抑制系统，阻止强效死亡受体 TRAILR2/DR5 过早启动。当 REDD1 或其伙伴 EVI-1/MECOM 被去除时，受压的癌细胞更容易自我毁灭。这项工作表明，靶向 REDD1 或其下游抑制因子可能剥离肿瘤的这种保护缓冲，使肿瘤中处于恶劣、养分不足区域的癌细胞对那些增加 ER 应激并推动细胞走向凋亡的疗法更为敏感。

引用: Mora-Molina, R., El Yousfi, Y., Hagenlocher, C. et al. REDD1/DDIT4 counteracts endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis by controlling the expression of death receptor TRAILR2/DR5 in cancer cells. Cell Death Dis 17, 425 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08648-7

关键词: 内质网应激, 结直肠癌, 细胞凋亡, TRAILR2/DR5, REDD1/DDIT4