がん性のCCDC6-RET融合タンパク質はATPおよびADP依存の二重キナーゼである

このがん研究が重要な理由

肺や甲状腺のがんは、多くの場合キナーゼと呼ばれる細胞間シグナル伝達タンパク質の異常型によって駆動されます。そのうちの一つであるCCDC6-RET融合タンパク質は、乳頭甲状腺がんや放射線被曝後の一部の肺がんで頻繁に見られます。本研究はその融合タンパク質がどのように自らを活性化するか、そして腫瘍内のストレスがかかりエネルギーが乏しい環境に対してどのように適応しているかを明らかにし、標的治療の新たな方向性を示します。

腫瘍を駆動する遺伝子の寄せ集め

正常な細胞ではRETタンパク質は細胞膜に位置し増殖シグナルを伝えます。多くの甲状腺がんや一部の肺がんでは、DNAの切断と再結合が誤って行われ、CCDC6の一部とRETの働く部位が融合したハイブリッド遺伝子が生じます。その産物であるCCDC6-RETは、外部からの通常の合図を必要としない独立したシグナル発信装置になります。著者らは昆虫細胞を用いてこの融合タンパク質を大量に作製し、溶液中で非常に安定した二量体（ダイマー）を形成することを示しました。これらのダイマーは自己の多くの部位にリン酸を付加する高い活性を示し、既知のRET阻害薬に強く反応したため、実験室で作られたタンパク質ががんで働く実物と同様に振る舞うことが確認されました。

二つの燃料で動くキナーゼ

ほとんどのキナーゼは反応のリン酸供与体として細胞の主要なエネルギー通貨であるATPを用います。著者らが生化学的アッセイと時間分解質量分析でCCDC6-RETの活性を解析したところ、驚くべきことにそのリン酸化はATPだけでなく、ATPが消費された後に残る低エネルギー分子であるADPでも増加しました。追試験によりCCDC6-RETは両方のヌクレオチドを結合し、どちらもリン酸供与体として利用できるが、ATPの方が反応速度が速いことが示されました。中程度のADP濃度では融合体は活性を保ちますが、非常に高いADP濃度はATP駆動の活性を妨げ始めるため、ADPはその量に応じてこのがん性酵素を燃料としても制御因子としても働かせうることが示唆されます。

表面にある微妙な制御スイッチ

研究チームはCCDC6-RETがどこを自己リン酸化するかを正確にマッピングしました。RETの触媒中心だけでなくCCDC6側にも、これまで知られていなかったものを含め複数の部位が見つかりました。活性化ループと呼ばれる可動性の高い領域に隣接する二つのチロシンは異なる役割を果たしていました。一方（Tyr900）は融合タンパク質の適切な折りたたみと安定性に重要であり、もう一方（Tyr905）は他のタンパク質の効率的なリン酸化に不可欠でした。Tyr905を変異させると自己への修飾能力は大きくは損なわれない一方で、添加したペプチド基質に対する作用は著しく低下しました。これは「自己活性化」と「外部へのシグナル伝達」がある程度分離して制御されていることを示しており、この精緻な制御が融合タンパク質を常時オンに保ちながら構造的完全性を失わせない助けになっている可能性があります。

立体構造で見える可動部分

これらの化学的変化が形状とどのように関係するかを理解するために、研究者らは予測的AIモデル、電子顕微鏡、小角X線散乱、架橋質量分析を組み合わせて三次元像を組み立てました。安静状態ではCCDC6-RET二量体は「面と面で向かい合う」構成を取り、二つのキナーゼドメインはCCDC6が作る共有のコイルドコイル茎の基部に密接して配置され、活性化ループ同士が接しています。ATPまたはADPが結合すると、これらのキナーゼ葉（ローブ）は箸の先が開くように離れます。計算機シミュレーションは、このより開いた状態では各キナーゼが自身の活性化ループを「イン・シス」でリン酸化でき、ダイマーを他の細胞ターゲットへ迅速に信号を送るために準備されることを示唆しています。

がんと将来の治療への示唆

腫瘍細胞はしばしばエネルギー危機の瀬戸際にあり、正常細胞よりATPが低くADPが高いことが多いです。ATP・ADPどちらでも機能し、ADP豊富な条件下で標的のアミノ酸選好性を変えることさえある融合キナーゼは、固形腫瘍の過酷な微小環境において生存上の利点を持つ可能性があります。CCDC6-RETがどのように構築されるか、どのように二量化するか、どのように両方の形態の細胞燃料を用いるか、そしてどのリン酸化部位が最も重要かを明らかにすることで、本研究は次世代薬剤設計のための詳細な設計図を提供します。こうした薬剤は活性部位の阻害だけでなく、ダイマーの破壊、活性化ループの切り替えの妨害、または酵素の異常なエネルギー依存性を利用することを目指しうるでしょう。

引用: Martín-Hurtado, A., Contreras, J., Sánchez-Wandelmer, J. et al. The oncogenic CCDC6-RET fusion protein is a dual ATP- and ADP-dependent kinase. Nat Commun 17, 3595 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69833-y

キーワード: RET融合, 乳頭甲状腺がん, 肺腺がん, タンパク質キナーゼ活性化, ATP・ADP代謝