关于HMGB1在心脏疾病中作用的临床前和临床研究范围评述

为何这种心脏蛋白很重要

心肌梗死和心力衰竭仍然是主要死因，且临床上仍缺乏能够真正修复心脏的疗法。本文审视了一种名为HMGB1的强效蛋白，它像一把双刃剑：在某些情形下有助于心脏愈合，而在另一些情形下则助长损伤。通过整合数百项动物与人体研究，作者提出了一个简单但关键的问题：何时该蛋白是朋友，何时是敌人——我们能否安全地以其为靶点来预防或治疗心脏疾病？

具有两面性的危险信号

HMGB1通常位于细胞核内，参与DNA组织与基本细胞功能的维持。当心肌细胞受到压力或损伤——如心肌梗死、感染、化疗或长期高血压——HMGB1可从细胞核移动到细胞质，最终被释放到细胞外。在细胞外，它作为警报信号招募免疫细胞。综述显示，这种警报功能并非单一：HMGB1的化学“氧化还原”状态及其在细胞内外的位置会改变其作用。完全还原形式倾向于支持修复与细胞迁移，而部分氧化形式则更易驱动炎症与血栓形成。

各类心脏病研究揭示的情况

作者系统审查了352项实验与临床研究，涵盖多种心脏病情，包括心肌梗死、心力衰竭、心肌炎、败血症相关心脏功能低下、糖尿病相关心脏损伤以及化疗诱导的心肌病。在这些疾病中，血液和心脏组织中的HMGB1水平常常升高，并且常与患者或动物的病情严重程度相关。那些改善心脏功能的干预——包括某些药物、抗体和植物源化合物——通常伴随HMGB1水平的降低，提示过量的HMGB1通常是病情恶化的标志，有时也是其驱动因素。

HMGB1何时有害何时有助愈合

在心肌梗死和急性冠状动脉综合征中，HMGB1会迅速从死亡的心肌细胞中释放，随后也由免疫细胞释放。血中较高的HMGB1水平往往与更大范围的心肌损伤和较差的预后相关。外源性添加HMGB1的实验常通过触发炎症的特定细胞表面感受器加重损伤，而阻断HMGB1则可减少损害。然而，也有研究报道相反结果：在心肌细胞内增强HMGB1或在心梗后给予时机恰当的剂量，能够改善愈合、促进新血管形成并限制瘢痕形成。在慢性心力衰竭模型中也出现类似矛盾：心肌细胞内的核HMGB1总体上对抗长期应激具有保护作用，而细胞外的HMGB1常促进有害的心肌肥厚和僵硬。

来自化学形态与细胞定位的线索

为了解释这些冲突，综述者强调了两个关键因素：HMGB1的位置以及其化学形态。当HMGB1留在细胞核内时，它似乎通过维持DNA完整性和防止过度细胞死亡来保护心脏；从心肌细胞或免疫细胞中删除HMGB1通常会使结局更差。一旦HMGB1迁移到细胞质并被部分氧化，它可能助长自噬通路和应激反应，过度激活时则有害。细胞外时，完全还原形式往往与一种天然信号分子协同，引导干细胞与修复细胞到损伤组织，而二硫键（氧化）形式则结合不同受体，触发炎症、纤维化和血栓形成。以代谢或炎性持续应激为特征的疾病——如糖尿病、败血症和自身免疫性心肌炎——似乎会推动HMGB1朝有害的氧化形式转变。

这对未来治疗意味着什么

综述结论认为，HMGB1并非单纯的好或坏；其对心脏的影响取决于化学状态、所在位置及疾病背景。总体而言，将HMGB1保留在细胞核并在损伤部位维持其完全还原形式似乎有益，而细胞外持续积聚的氧化HMGB1则促进慢性炎症与瘢痕形成。现有阻断HMGB1的工具无法区分其有益与有害的不同形式，这可能解释了为何某些干预改善了结局而另一些却加重病情。作者主张，若要安全地将HMGB1作为心脏疾病的诊断标志物与治疗靶点，就必须开发能够在血液与组织中可靠区分这些形式的实验方法，以及选择性针对有害氧化形式的药物。

引用: Mao, SH., Luo, R.GJ., Lee, C. et al. Scoping review of preclinical and clinical studies on the role of HMGB1 in heart disease. npj Cardiovasc Health 3, 20 (2026). https://doi.org/10.1038/s44325-026-00119-4

关键词: HMGB1, 心脏疾病, 炎症, 生物标志物, 心脏修复