Обзор прецлинических и клинических исследований роли HMGB1 при болезнях сердца

Почему этот белок сердца важен

Инфаркты и сердечная недостаточность по-прежнему остаются ведущими причинами смерти, и у врачей пока нет методов, которые действительно восстанавливают сердце. В этой статье рассматривается мощный белок HMGB1, который действует как обоюдоострый меч: в одних ситуациях он помогает сердцу заживать, в других — раздувает огонь повреждения. Объединив сотни исследований на животных и людях, авторы задают простой, но критический вопрос: когда этот белок друг, а когда — враг, и можно ли безопасно нацеливаться на него для предотвращения или лечения заболеваний сердца?

Сигнал опасности с двумя лицами

HMGB1 обычно находится в ядре клетки, где помогает организовывать ДНК и поддерживать базовые функции клетки. Когда кардиомиоциты испытывают стресс или повреждаются — при инфаркте, инфекции, химиотерапии или длительно повышенном давлении — HMGB1 может перемещаться из ядра в цитоплазму и в конечном итоге выделяться за пределы клетки. Находясь снаружи, он действует как сигнальная тревога, привлекая иммунные клетки. Обзор показывает, что эта сигнальная функция неоднородна: химическое «редокс»-состояние HMGB1 и его локализация внутри или вне клетки меняют его роль. Полностью восстановленная форма обычно поддерживает репарацию и миграцию клеток, тогда как частично окисленная форма склонна вызывать воспаление и свертывание крови.

Что показывают исследования в разных сердечных болезнях

Авторы систематически рассмотрели 352 экспериментальных и клинических исследования, охватывающие множество сердечных состояний, включая инфаркты, сердечную недостаточность, миокардит, сердечную слабость при сепсисе, повреждение сердца при диабете и кардиомиопатию после химиотерапии. В этих расстройствах уровни HMGB1 в крови и тканях сердца часто были повышены и обычно соответствовали тяжести состояния у пациентов или животных. Лечения, улучшавшие функцию сердца — включая отдельные препараты, антитела и растительные соединения — нередко ассоциировались с понижением уровней HMGB1, что говорит о том, что избыток HMGB1 чаще выступает маркером более тяжелой болезни и иногда является её двигателем.

Когда HMGB1 вредит, а когда исцеляет

При инфарктах и острых коронарных синдромах HMGB1 быстро высвобождается из умирающих кардиомиоцитов, а затем из иммунных клеток. Более высокие уровни в крови, как правило, коррелируют с большим объёмом повреждения сердца и худшим исходом. Эксперименты с введением внешнего HMGB1 часто усугубляли повреждение через специфические клеточные рецепторы, запускающие воспаление, тогда как блокирование HMGB1 снижало вред. В то же время другие исследования сообщали обратное: усиление экспрессии HMGB1 в кардиомиоцитах или точечно подобранные дозы после инфаркта улучшали заживление, стимулировали неоваскуляризацию и ограничивали формирование рубца. Похожие противоречия возникали в моделях хронической сердечной недостаточности: ядерный HMGB1 внутри кардиомиоцитов обычно защищал от длительного стресса, тогда как внеклеточный HMGB1 часто способствовал вредному утолщению и ожесточению сердца.

Подсказки от химии и локализации в клетке

Чтобы разрешить эти конфликты, авторы обзора выделяют два ключевых фактора: где находится HMGB1 и в какой он химической форме. Когда HMGB1 остаётся в ядре, он, по-видимому, защищает сердце, поддерживая целостность ДНК и предотвращая избыточную гибель клеток; удаление его из кардиомиоцитов или иммунных клеток обычно ухудшало исходы. После перехода в цитоплазму и частичного окисления HMGB1 может поддерживать пути аутофагии и ответов на стресс, которые при избытке становятся вредными. Внеклеточная полностью восстановленная форма, как правило, взаимодействует с природным сигнальным молекулом, направляя стволовые и репаративные клетки к поражённой ткани, тогда как дисульфидная (окислённая) форма связывается с другими рецепторами, запускающими воспаление, фиброз и свертывание. Заболевания с хроническим метаболическим или воспалительным стрессом — такие как диабет, сепсис и аутоиммунный миокардит — похоже, сдвигают HMGB1 в сторону этой повреждающей окисленной роли.

Что это значит для будущих терапий

Обзор делает вывод, что HMGB1 не является просто «хорошим» или «плохим»; его влияние на сердце зависит от химического состояния, локализации и контекста заболевания. В целом сохранение HMGB1 в ядре и поддержание его полностью восстановленной формы вблизи очагов повреждения кажется полезным, тогда как длительное накопление окисленного HMGB1 вне клеток способствует хроническому воспалению и формированию рубцов. Нынешние инструменты блокирования HMGB1 не различают полезные и вредные формы, что может объяснять, почему одни вмешательства улучшали исходы, а другие их ухудшали. Авторы утверждают, что новые лабораторные методы, позволяющие надёжно разделять эти формы в крови и тканях, и препараты, селективно нацеленные на вредную окисленную версию, будут необходимы, если мы хотим безопасно использовать HMGB1 в качестве диагностического маркера и терапевтической мишени при сердечных заболеваниях.

Цитирование: Mao, SH., Luo, R.GJ., Lee, C. et al. Scoping review of preclinical and clinical studies on the role of HMGB1 in heart disease. npj Cardiovasc Health 3, 20 (2026). https://doi.org/10.1038/s44325-026-00119-4

Ключевые слова: HMGB1, заболевание сердца, воспаление, биомаркеры, репарация сердца