心疾患におけるHMGB1の役割に関する前臨床および臨床研究のスコーピングレビュー

この心臓タンパク質が重要な理由

心筋梗塞や心不全は依然として主要な死因であり、心臓を真に修復する治療法は不足しています。本稿はHMGB1という強力なタンパク質を概説します。HMGB1は両刃の剣のように振る舞い、状況によっては心臓の治癒を助け、別の状況ではダメージを悪化させます。何百もの動物およびヒトの研究を総合することで、著者らは単純だが重要な問いを投げかけます：このタンパク質はいつ味方で、いつ敵なのか――そして心疾患を予防・治療するために安全に標的にできるのか？

二面をもつ危険信号

HMGB1は通常、細胞核内に存在し、DNAの整理や基本的な細胞機能を支えます。心筋細胞が心筋梗塞、感染、化学療法、あるいは長期にわたる高血圧などでストレスや損傷を受けると、HMGB1は核から細胞質へ移動し、最終的に細胞外へ放出されることがあります。そこでHMGB1は免疫細胞を呼び寄せる警報信号として働きます。レビューはこの警報機能が一様でないことを示しています：HMGB1の化学的な“レドックス”状態と細胞内外の位置がその作用を変えます。完全に還元された形は修復や細胞移動を支持する傾向がある一方、部分的に酸化された形は炎症や凝固を促進する傾向があります。

各種心疾患における研究の所見

著者らは心筋梗塞、心不全、心筋炎、敗血症関連の心機能低下、糖尿病関連の心障害、化学療法誘発性心筋症など多くの心疾患を網羅する352件の実験および臨床研究を系統的に検討しました。これらの疾患全般で、血中および心組織中のHMGB1レベルは頻繁に上昇し、患者や動物の病状としばしば相関していました。心機能を改善した治療法――特定の薬剤、抗体、植物由来化合物など――は一般にHMGB1レベルの低下と関連しており、過剰なHMGB1は通常、病態の悪化を示す指標であり、場合によっては病態を推進する要因でもあることが示唆されます。

HMGB1が害をなすとき、治すとき

心筋梗塞や急性冠症候群では、HMGB1は死にかけた心筋細胞から速やかに放出され、その後免疫細胞からも放出されます。血中濃度が高いほど心筋損傷が大きく、転帰が悪い傾向が報告されます。外因的にHMGB1を添加する実験は、炎症を誘導する特定の細胞表面センサーを介して損傷を悪化させることが多く、HMGB1を阻害すると損傷が軽減されました。しかし一方で反対の報告もあります：心筋細胞内でHMGB1を増強したり、心筋梗塞後にタイミングを工夫してHMGB1を投与したりすると治癒が促進され、新生血管が促され、瘢痕化が抑制されたという研究もあります。慢性心不全モデルでも類似の矛盾が見られ、心筋細胞内の核内HMGB1は長期的ストレスに対して一般に保護的である一方、細胞外のHMGB1は心肥大や硬化を促進することがしばしば報告されました。

化学的性質と細胞内局在からの手がかり

これらの矛盾を解決するために、レビューは二つの重要な要因を強調します：HMGB1の所在と化学的形態です。HMGB1が核内に留まる場合、DNAの完全性を支持し過剰な細胞死を防ぐことで心臓を守るように見えます；心筋細胞や免疫細胞からこれを欠失させると転帰が悪化することが多かった。一方HMGB1が細胞質へ移動して部分的に酸化されると、過剰になると有害となる自己消化経路やストレス応答を維持するのに関与します。細胞外では、完全に還元された形は修復や幹細胞の誘導を助ける自然のシグナル分子と協調して損傷部位へ誘導する傾向があるのに対し、二硫化型（酸化型）は異なる受容体に結合して炎症、線維化、凝固を引き起こします。糖尿病、敗血症、自己免疫性心筋炎のような持続的な代謝的・炎症的ストレスを特徴とする疾患は、HMGB1をこの有害な酸化状態へと傾けるように見えます。

将来の治療への含意

レビューは、HMGB1が単純に善か悪かではないと結論付けます；その心臓への影響は化学的状態、局在、疾患の文脈に依存します。大まかに言えば、HMGB1を核内に留め、損傷部位付近でその完全に還元された形を維持することは有益である一方、細胞外に蓄積した酸化型HMGB1の持続は慢性的な炎症と瘢痕化を促進します。現行のHMGB1を阻害するツールは有益な形態と有害な形態を区別できず、これが一部の介入で改善が見られ、一部で悪化が見られた理由を説明している可能性があります。著者らは、血中および組織中でこれらの形態を確実に区別する新たな実験手法と、有害な酸化型のみを選択的に標的にする薬剤が、HMGB1を心疾患の診断マーカーおよび治療標的として安全に利用するために不可欠であると主張しています。

引用: Mao, SH., Luo, R.GJ., Lee, C. et al. Scoping review of preclinical and clinical studies on the role of HMGB1 in heart disease. npj Cardiovasc Health 3, 20 (2026). https://doi.org/10.1038/s44325-026-00119-4

キーワード: HMGB1, 心疾患, 炎症, バイオマーカー, 心臓修復