סקירת טווח של מחקרים פרה-קליניים וקליניים על תפקיד HMGB1 במחלות לב

מדוע חלבון הלב הזה חשוב

התקפי לב ואי-ספיקת לב נותרו מהגורמים המרכזיים למוות, ורופאים עדיין חסרים טיפולים שמתקנים באמת את הלב. מאמר זה בוחן חלבון עוצמתי בשם HMGB1 שמתנהג כחרב פיפיות: במצבים מסוימים הוא מסייע לריפוי הלב, ובאחרים הוא מעצים את נזקי הדלקת. באמצעות סיכום של מאות מחקרים על בעלי חיים ובני אדם, המחברים שואלים שאלה פשוטה אך קריטית: מתי החלבון הזה הוא ידיד ומתי הוא אויב — והאם נוכל לכוונו בבטחה כדי למנוע או לטפל במחלות לב?

אות סכנה בעל שתי פנים

HMGB1 נמצא בדרך כלל בתוך גרעין התאים, שם הוא מסייע בארגון ה-DNA ותומך בפונקציות בסיסיות של התא. כאשר תאי לב נלחצים או נפגעים — בעקבות התקף לב, זיהום, כימותרפיה, או לחץ דם גבוה ממושך — HMGB1 יכול לצאת מהגרעין אל ציטופלזמה ולאחר מכן להשתחרר מחוץ לתא. שם הוא פועל כאות אזעקה שמזמין תאי חיסון. הסקירה מראה שפעולת האות הזו אינה אחידה: מצבו הכימי של HMGB1 מבחינת חמצון (redox) והמיקום שלו בתוך או מחוץ לתאים משנים את השפעותיו. צורה חד־רודית (fully reduced) נוטה לתמוך בתיקון ובהגירה של תאים, בעוד שצורה חלקית מחומצנת נוטה להניע דלקת ולהגביר קרישת דם.

מה שהמחקרים חושפים במחלות לב שונות

המחברים בחנו באופן שיטתי 352 מחקרים ניסויים וקליניים שכוללים מצבי לב רבים, כולל התקפי לב, אי-ספיקת לב, דלקת שריר הלב (מיוקרדיטיס), חולשת לב הקשורה לזיהום גורמי- septic, נזק לבבי הקשור לסוכרת וקארדיומיופתיה בעקבות כימותרפיה. במחלות אלה, רמות HMGB1 בדם וברקמות הלב הועלו בתדירות גבוהה ולעתים קרובות עקבו אחרי חומרת המחלה בבני אדם ובחיות. טיפולים ששיפרו תפקוד לב — כולל תרופות מסוימות, נוגדנים, וחומרים מהצומח — נקשרו לעתים קרובות לרמות נמוכות יותר של HMGB1, מה שמרמז שרמות יתר של HMGB1 אינן רק סימן למחלה גרועה אלא לעיתים גם מניעת עלייתה.

מתי HMGB1 מזיק ומתי הוא מרפא

בהתקפי לב ותסמונות כליליות חדות, HMGB1 משתחרר במהירות מתאים לב גוססים ובהמשך גם מתאים חיסון. רמות גבוהות בדם נוטות להיות קשורות לנזק לבבי גדול יותר ולתוצאות גרועות יותר. ניסויים שבהם הוסיפו HMGB1 מבחוץ החמירו לעתים את הפגיעה דרך חיישנים ממברנליים ספציפיים שמפעילים דלקת, בעוד שחסימת HMGB1 הפחיתה את הנזק. עם זאת, מחקרים אחרים דיווחו על ההפך: הגברה של HMGB1 בתוך תאי שריר הלב או מתן מינונים מתוזמנים בקפידה לאחר התקף שיפרה את ההחלמה, עודדה יצירת כלי דם חדשים והגבילה צלקת. סתירות דומות הופיעו במודלים של אי-ספיקת לב כרונית, שבה HMGB1 גרעיני בתוך תאי לב הגן בדרך כלל מפני לחץ ממושך, אבל HMGB1 חוץ-תאי קידם לעתים העבה והקשחה מזיקות של הלב.

רמזים מכימיה ומיקום התא

כדי לפענח סתירות אלה, הסוקרים מצביעים על שני גורמים מרכזיים: איפה HMGB1 נמצא ובאיזו צורה כימית הוא נמצא. כאשר HMGB1 נשאר בגרעין, הוא נראה כמגן על הלב על ידי תמיכה בשלמות ה-DNA ומניעת מוות תאי מופרז; מחיקתו מתאים לב או תאי חיסון הפילה בדרך כלל את התוצאות. כאשר HMGB1 עובר לציטופלזמה וחלקית מחומצן, הוא יכול לתמוך במסלולי אוטופאגיה (עיכול עצמי) ותגובה ללחץ שמתוך היתר הופכות מזיקות. מחוץ לתאים, הצורה החד־רודית נוטה לשתף פעולה עם מולקולות איתות טבעיות כדי להוביל תאי גזע ותאי תיקון לרקמה הפגועה, בעוד שצורת הדיסולפיד (מחומצנת) נקשרת לקולטנים שונים שמבעירים דלקת, פיברוזיס וקרישת דם. מחלות המאופיינות במתח מטבולי או דלקתי ממושך — כגון סוכרת, זיהום חמור ודלקת שריר הלב אוטואימונית — נראות ככאלו שמזינות את HMGB1 לכיוון הצורה המחומצנת המזיקה.

מה משמעות הדבר לטיפולים עתידיים

הסקירה מסכמת ש-HMGB1 אינו פשוט טוב או רע; השפעתו על הלב תלויה במצבו הכימי, במיקומו ובהקשר המחלה. במונחים כלליים, שמירה על HMGB1 בגרעין ושימור הצורה החד־רודית בקרבת מוקדי הפגיעה נראים כמועילים, בעוד שהצטברות ממושכת של HMGB1 מחומצן מחוץ לתאים מקדמת דלקת כרונית וצלקת. הכלים הנוכחיים שחוסמים HMGB1 אינם מבדילים בין הצורות המועילות והמרעות שלו, מה שעשוי להסביר מדוע התערבויות מסוימות שיפרו תוצאות ואחרות החמירו אותן. המחברים טוענים ששיטות מעבדה חדשות כדי לזהות באופן אמין את הצורות השונות בדם וברקמה, ותרופות שמכוונות באופן סלקטיבי לצורת ה-HMGB1 המחומצנת המזיקה, יהיו חיוניות אם נרצה לנצל את HMGB1 בבטחה כסמן אבחנתי וכמטרה טיפולית במחלות לב.

ציטוט: Mao, SH., Luo, R.GJ., Lee, C. et al. Scoping review of preclinical and clinical studies on the role of HMGB1 in heart disease. npj Cardiovasc Health 3, 20 (2026). https://doi.org/10.1038/s44325-026-00119-4

מילות מפתח: HMGB1, מחלות לב, דלקת, ביומארקרים, תיקון לבבי