مراجعة استكشافية للدراسات قبل السريرية والسريرية حول دور HMGB1 في أمراض القلب

لماذا يهم هذا البروتين القلبي

لا تزال النوبات القلبية وفشل القلب من الأسباب الرئيسية للوفاة، وما زال الأطباء يفتقرون إلى علاجات تصلح القلب فعلاً. تستكشف هذه المقالة بروتيناً قوياً يُدعى HMGB1 يتصرف كسيف ذي حدين: في بعض الحالات يساعد القلب على التعافي، وفي حالات أخرى يغذي ألسنة الأذى والضرر. عبر تجميع مئات الدراسات الحيوانية والبشرية، يطرح المؤلفون سؤالاً بسيطاً لكنه حاسم: متى يكون هذا البروتين صديقاً ومتى يكون خصماً — وهل يمكن استهدافه بأمان للوقاية من أمراض القلب أو علاجها؟

إشارة خطر ذات وجهين

يعيش HMGB1 عادة داخل نواة الخلية، حيث يساعد في تنظيم الحمض النووي ويدعم وظائف الخلية الأساسية. عندما تتعرض خلايا القلب للإجهاد أو الإصابة — سواء بنوبة قلبية أو عدوى أو علاج كيميائي أو ارتفاع ضغط الدم طويل الأمد — يمكن أن ينتقل HMGB1 من النواة إلى سائِل الخلية ويُفرز في النهاية خارج الخلية. هناك يعمل كإشارة إنذار تستدعي الخلايا المناعية. توضح المراجعة أن وظيفة الإنذار هذه ليست موحدة: الحالة الكيميائية «الأكسدة-الاختزال» (redox) لـ HMGB1 وموقعه داخل أو خارج الخلايا يغيران ما يفعله. الشكل المختزل تماماً يميل إلى دعم الإصلاح وهجرة الخلايا، بينما الشكل المؤكسد جزئياً يميل إلى دفع الالتهاب وتشكّل الجلطات.

ما تكشفه الدراسات عبر أمراض القلب

فحص المؤلفون بشكل منهجي 352 دراسة تجريبية وسريرية غطت حالات قلبية عديدة، بما في ذلك النوبات القلبية وفشل القلب والالتهاب القلبي وضعف القلب المرتبط بالإنتان، والأضرار القلبية المرتبطة بالسكري، واعتلال القلب الناجم عن العلاج الكيميائي. عبر هذه الاضطرابات، كانت مستويات HMGB1 في الدم ونسيج القلب مرتفعة بشكل متكرر وغالباً ما ترصد ارتباطها بشدة المرض لدى المرضى أو الحيوانات. العلاجات التي حسّنت وظيفة القلب — بما في ذلك بعض الأدوية والأجسام المضادة والمركبات النباتية — كانت غالباً مرتبطة بانخفاض مستويات HMGB1، ما يوحي أن زيادة HMGB1 عادة ما تكون علامة على تفاقم المرض وأحياناً محرّكاً له.

متى يضر HMGB1 ومتى يشفّي

في النوبات القلبية والمتلازمات التاجية الحادة، يُفرز HMGB1 بسرعة من خلايا القلب الميتة ولاحقاً من الخلايا المناعية. تميل المستويات الأعلى في الدم إلى الارتباط بضرر قلبي أكبر ونتائج أسوأ. التجارب التي أضافت HMGB1 من مصدر خارجي كثيراً ما زادت الإصابة عبر مستقبلات سطحية خلوية محددة تُطلق الالتهاب، بينما قلّلت من حدة الأذى عند حجب HMGB1. ومع ذلك، أبلغت دراسات أخرى عن العكس: تعزيز HMGB1 داخل خلايا عضلة القلب أو إعطاء جرعات مُوقّتة بعناية بعد النوبة القلبية حسن الشفاء، وشجّع نمو أوعية دموية جديدة، وقلّل التندب. ظهرت تناقضات مماثلة في نماذج فشل القلب المزمن، حيث بدا أن HMGB1 النووي داخل خلايا القلب يحمي عمومًا من الإجهاد طويل الأمد، بينما HMGB1 خارج الخلايا غالباً ما يعزز التضخّم والتيبّس الضار للقلب.

دلالات من الكيمياء وموقع الخلية

لحل هذه التناقضات، يبرز المراجعان عاملين أساسيين: مكان وجود HMGB1 وما هي صورته الكيميائية. عندما يبقى HMGB1 في النواة، يبدو أنه يحمي القلب بدعم سلامة الحمض النووي ومنع موت الخلايا المفرط؛ حذفَه من خلايا القلب أو الخلايا المناعية عادة ما أدى إلى نتائج أسوأ. بمجرد أن ينتقل HMGB1 إلى السيتوبلازم ويُؤكسد جزئياً، يمكن أن يساعد في دعم مسارات الهضم الذاتي واستجابات الإجهاد التي، إذا ازدادت، تصبح ضارة. خارج الخلايا، الشكل المختزل تماماً يميل إلى التعاون مع جزيء إشارات طبيعي لتوجيه الخلايا الجذعية وخلايا الإصلاح إلى الأنسجة المصابة، في حين أن الشكل الثنائي الكبريتي (المؤكسد) يرتبط بمستقبلات مختلفة تشعل الالتهاب والتليف وتكوّن الجلطات. تبدو الأمراض التي تتميز بإجهاد أيضي أو التهابي مستمر — مثل السكري والإنتان والالتهاب القلبي المناعي الذاتي — أنها تدفع HMGB1 نحو هذا الدور المؤكسد الضار.

ماذا يعني هذا لعلاجات المستقبل

تخلص المراجعة إلى أن HMGB1 ليس خيراً أو شراً ببساطة؛ تأثيره على القلب يعتمد على حالته الكيميائية وموقعه وسياق المرض. بعبارات عامة، يبدو أن إبقاء HMGB1 في النواة والحفاظ على شكله المختزل تماماً بالقرب من مواقع الإصابة مفيد، بينما يؤدي التراكم المستمر لـ HMGB1 المؤكسد خارج الخلايا إلى تعزيز الالتهاب المزمن والتندب. الأدوات الحالية التي تحجب HMGB1 لا تميّز بين صوره المفيدة والضارة، وهو ما قد يفسر سبب تحسّن بعض التدخلات بينما ساءت نتائج أخرى. يجادل المؤلفون بأن تطوير طرق مخبرية جديدة لتمييز هذه الأشكال بدقة في الدم والأنسجة، وأدوية تستهدف بشكل انتقائي النسخة المؤكسدة الضارة، سيكونان أساسياً إذا أردنا استخدام HMGB1 بأمان كعلامة تشخيصية وهدف علاجي لأمراض القلب.

الاستشهاد: Mao, SH., Luo, R.GJ., Lee, C. et al. Scoping review of preclinical and clinical studies on the role of HMGB1 in heart disease. npj Cardiovasc Health 3, 20 (2026). https://doi.org/10.1038/s44325-026-00119-4

الكلمات المفتاحية: HMGB1, أمراض القلب, الالتهاب, علامات حيوية, إصلاح القلب