Revisione esplorativa di studi preclinici e clinici sul ruolo di HMGB1 nelle malattie cardiache

Perché questa proteina cardiaca è importante

Infarti e insufficienza cardiaca restano tra le principali cause di morte e i medici mancano ancora di terapie che riparino davvero il cuore. Questo articolo esplora una proteina potente chiamata HMGB1 che si comporta come una spada a doppio taglio: in alcune circostanze aiuta il cuore a guarire, in altre alimenta il danno. Riunendo centinaia di studi su animali e sull’uomo, gli autori pongono una domanda semplice ma cruciale: quando questa proteina è un alleato e quando è un nemico — e potremmo colpirla in modo sicuro per prevenire o trattare le malattie cardiache?

Un segnale di pericolo con due facce

HMGB1 vive normalmente all’interno del nucleo cellulare, dove aiuta a organizzare il DNA e sostiene funzioni cellulari di base. Quando le cellule cardiache sono stressate o danneggiate — per un infarto, un’infezione, la chemioterapia o l’ipertensione cronica — HMGB1 può spostarsi fuori dal nucleo nel citoplasma e infine essere rilasciata all’esterno della cellula. Lì agisce come un segnale d’allarme che richiama le cellule immunitarie. La revisione mostra che questa funzione di allarme non è uniforme: lo stato chimico di ‘‘redox’’ di HMGB1 e la sua collocazione dentro o fuori dalle cellule ne modificano l’azione. Una forma totalmente ridotta tende a favorire la riparazione e la migrazione cellulare, mentre una forma parzialmente ossidata tende a guidare l’infiammazione e la formazione di coaguli.

Cosa rivelano gli studi nelle diverse malattie cardiache

Gli autori hanno esaminato sistematicamente 352 studi sperimentali e clinici che coprono molte condizioni cardiache, inclusi infarti, insufficienza cardiaca, miocarditi, indebolimento cardiaco correlato a sepsi, danno cardiaco correlato al diabete e cardiomiopatia indotta da chemioterapia. In queste patologie, i livelli di HMGB1 nel sangue e nel tessuto cardiaco risultavano frequentemente aumentati e spesso correlati alla gravità della malattia nei pazienti o negli animali. Trattamenti che miglioravano la funzione cardiaca — inclusi alcuni farmaci, anticorpi e composti di origine vegetale — erano comunemente associati a livelli inferiori di HMGB1, suggerendo che un eccesso di HMGB1 è di solito un marcatore di malattia più grave e talvolta ne è un fattore causale.

Quando HMGB1 danneggia e quando guarisce

Negli infarti e nelle sindromi coronariche acute, HMGB1 viene rilasciata rapidamente dalle cellule cardiache morenti e in seguito dalle cellule immunitarie. Livelli ematici più elevati tendono a correlare con danni cardiaci più estesi e peggiori esiti. Esperimenti che hanno somministrato HMGB1 dall’esterno spesso aggravavano il danno attraverso specifici recettori di superficie che attivano l’infiammazione, mentre il blocco di HMGB1 riduceva il danno. Altri studi, tuttavia, riportavano l’opposto: aumentare HMGB1 nelle cellule muscolari cardiache o somministrare dosi temporizzate dopo un infarto migliorava la guarigione, favoriva la formazione di nuovi vasi sanguigni e limitava la formazione di cicatrici. Contraddizioni simili sono emerse nei modelli di insufficienza cardiaca cronica, dove HMGB1 nucleare all’interno delle cellule cardiache in genere proteggeva dallo stress a lungo termine, mentre HMGB1 extracellulare spesso promuoveva ispessimento e rigidità dannosi del cuore.

Indizi dalla chimica e dalla posizione cellulare

Per risolvere questi conflitti, i revisori evidenziano due fattori chiave: dove si trova HMGB1 e quale forma chimica assume. Quando HMGB1 rimane nel nucleo, sembra proteggere il cuore sostenendo l’integrità del DNA e prevenendo la morte cellulare eccessiva; la sua eliminazione dalle cellule cardiache o immunitarie di solito peggiorava gli esiti. Una volta che HMGB1 si sposta nel citoplasma ed è parzialmente ossidata, può sostenere vie di autodigestione e risposte allo stress che, se eccessive, diventano dannose. All’esterno delle cellule, la forma completamente ridotta tende a cooperare con un mediatore di segnalazione naturale per indirizzare cellule staminali e di riparazione nei tessuti danneggiati, mentre la forma disolfuro (ossidata) si lega a recettori diversi che accendono infiammazione, fibrosi e coagulazione. Le malattie caratterizzate da stress metabolico o infiammatorio cronico — come diabete, sepsi e miocardite autoimmune — sembrano spingere HMGB1 verso questo ruolo ossidato dannoso.

Cosa significa per i trattamenti futuri

La revisione conclude che HMGB1 non è semplicemente buona o cattiva; il suo impatto sul cuore dipende dal suo stato chimico, dalla sua posizione e dal contesto della malattia. In termini generali, mantenere HMGB1 nel nucleo e preservarne la forma completamente ridotta vicino ai siti di lesione sembra vantaggioso, mentre l’accumulo sostenuto di HMGB1 ossidata fuori dalle cellule promuove infiammazione cronica e cicatrizzazione. Gli strumenti attuali che bloccano HMGB1 non distinguono tra le sue versioni utili e dannose, il che può spiegare perché alcuni interventi hanno migliorato gli esiti mentre altri li hanno peggiorati. Gli autori sostengono che saranno essenziali nuovi metodi di laboratorio per distinguere in modo affidabile queste forme nel sangue e nei tessuti, e farmaci che mirino selettivamente la versione ossidata dannosa, se vogliamo impiegare HMGB1 in modo sicuro come marcatore diagnostico e bersaglio terapeutico per le malattie cardiache.

Citazione: Mao, SH., Luo, R.GJ., Lee, C. et al. Scoping review of preclinical and clinical studies on the role of HMGB1 in heart disease. npj Cardiovasc Health 3, 20 (2026). https://doi.org/10.1038/s44325-026-00119-4

Parole chiave: HMGB1, malattie cardiache, infiammazione, biomarcatori, riparazione cardiaca