Kalp hastalıklarında HMGB1’in rolüne ilişkin preklinik ve klinik çalışmaların kapsam taraması

Bu kalp proteini neden önemli

Kalp krizi ve kalp yetmezliği hâlâ önde gelen ölüm nedenleri arasında yer alıyor ve hekimlerin kalbi gerçekten onaran tedavileri sınırlı. Bu makale, bir yandan kalbin iyileşmesine yardımcı olurken diğer yandan hasarı körükleyebilen çift yönlü bir bıçak gibi davranan güçlü bir protein olan HMGB1’i inceliyor. Yüzlerce hayvan ve insan çalışmasını bir araya getirerek yazarlar basit ama hayati bir soru soruyor: bu protein ne zaman dost, ne zaman düşman—ve kalp hastalığını önlemek veya tedavi etmek için güvenle hedef alınabilir mi?

İki yüzlü bir tehlike sinyali

HMGB1 normalde hücre çekirdeği içinde bulunur; DNA’yı düzenlemeye ve temel hücresel işlevleri desteklemeye yardım eder. Kalp hücreleri stres altına girdiğinde veya hasar gördüğünde—kalp krizi, enfeksiyon, kemoterapi veya uzun süreli yüksek tansiyon gibi—HMGB1 çekirdekten sitoplazmaya geçebilir ve sonunda hücre dışına salınır. Orada bağışıklık hücrelerini çağıran bir alarm sinyali görevi görür. Derleme, bu alarm işlevinin tek tip olmadığını gösteriyor: HMGB1’in kimyasal “redoks” durumu ve hücre içindeki ya da dışındaki konumu yaptıklarını değiştirir. Tamamen indirgenmiş form genellikle onarımı ve hücre göçünü desteklerken, kısmen oksitlenmiş form iltihabı ve pıhtı oluşumunu tetikler.

Çeşitli kalp hastalıklarında çalışmaların ortaya koydukları

Yazarlar, kalp krizi, kalp yetmezliği, miyokardit, sepsise bağlı kalp zayıflığı, diyabete bağlı kalp hasarı ve kemoterapi kaynaklı kardiyomiyopati dahil olmak üzere birçok kalp durumunu kapsayan 352 deneysel ve klinik çalışmayı sistematik olarak incelediler. Bu bozukluklarda, kan ve kalp dokusundaki HMGB1 düzeyleri sıklıkla yükselmiş bulundu ve genellikle hasta veya hayvanlardaki hastalık şiddetiyle paralellik gösterdi. Kalp fonksiyonunu iyileştiren tedaviler—bazı ilaçlar, antikorlar ve bitkisel bileşikler dahil—çoğu zaman daha düşük HMGB1 düzeyleriyle ilişkilendirildi; bu da aşırı HMGB1’in genellikle daha kötü hastalığın bir göstergesi ve bazen de onun itici gücü olduğunu öne sürüyor.

HMGB1’in zararlı olduğu ve iyileştirdiği durumlar

Kalp krizlerinde ve akut koroner sendromlarda HMGB1 hızla ölen kalp hücrelerinden ve daha sonra bağışıklık hücrelerinden salınır. Daha yüksek kan düzeyleri genellikle daha büyük kalp hasarı ve daha kötü sonuçlarla ilişkilidir. Dışarıdan HMGB1 verilen deneyler sıklıkla iltihabı tetikleyen belirli hücre yüzeyi alıcıları aracılığıyla hasarı kötüleştirirken, HMGB1’i engelleyen müdahaleler hasarı azalttı. Ancak diğer çalışmalar tersini bildirdi: kalp kası hücrelerinde HMGB1’i artırmak veya kalp krizinden sonra dikkatle zamanlanmış dozlar vermek iyileşmeyi güçlendirdi, yeni damar oluşumunu teşvik etti ve skarlaşmayı sınırladı. Kronik kalp yetmezliği modellerinde de benzer çelişkiler görüldü; kalp hücreleri içindeki nükleer HMGB1 genellikle uzun vadeli strese karşı koruma sağlarken, hücre dışındaki HMGB1 sıkça zararlı kalınlaşma ve sertleşmeyi destekledi.

Kimya ve hücresel konumdan ipuçları

Bu çelişkileri çözmek için derleyiciler iki ana faktöre dikkat çekiyor: HMGB1’in nerede olduğu ve hangi kimyasal formda bulunduğu. HMGB1 çekirdek içinde kaldığında, DNA bütünlüğünü destekleyerek ve aşırı hücre ölümünü önleyerek kalbi koruyor gibi görünür; kalp hücrelerinden veya bağışıklık hücrelerinden silinmesi genellikle sonuçları kötüleştirdi. HMGB1 sitoplazmaya geçtiğinde ve kısmen oksitlendiğinde, aşırı olduğunda zararlı hâle gelen otofaji yollarını ve stres yanıtlarını sürdürebilir. Hücre dışında, tamamen indirgenmiş form yaralanma bölgesine kök ve onarım hücrelerini yönlendirmek için doğal bir sinyal molekülüyle işbirliği yapma eğilimindeyken, disülfit (oksitlenmiş) form iltihap, fibrozis ve pıhtılaşma başlatan farklı alıcılara bağlanır. Diyabet, sepsis ve otoimmün miyokardit gibi sürekli metabolik veya inflamatuar stresle karakterize hastalıklar HMGB1’i bu zararlı oksitlenmiş role doğru itiyor gibi görünmektedir.

Gelecek tedaviler için ne anlama geliyor

Derleme, HMGB1’in basitçe iyi veya kötü olmadığını; kalp üzerindeki etkisinin kimyasal durumuna, konumuna ve hastalık bağlamına bağlı olduğunu sonucuna varıyor. Geniş anlamda, HMGB1’in çekirdekte tutulması ve yaralanma yakınında tamamen indirgenmiş formunun korunması faydalı görünürken, hücre dışında oksitlenmiş HMGB1’in sürekli birikimi kronik inflamasyon ve skarlaşmayı teşvik ediyor. HMGB1’i bloke eden mevcut araçlar yararlı ve zararlı formları ayırt etmiyor; bu da bazı müdahalelerin sonuçları iyileştirirken bazılarının kötüleştirmesini açıklayabilir. Yazarlar, kan ve dokuda bu formları güvenilir şekilde ayırt edebilecek yeni laboratuvar yöntemlerinin ve zararlı oksitlenmiş formu seçici olarak hedef alan ilaçların, HMGB1’i kalp hastalıkları için güvenli bir tanı ve tedavi hedefi olarak kullanabilmemiz için gerekli olacağını savunuyorlar.

Atıf: Mao, SH., Luo, R.GJ., Lee, C. et al. Scoping review of preclinical and clinical studies on the role of HMGB1 in heart disease. npj Cardiovasc Health 3, 20 (2026). https://doi.org/10.1038/s44325-026-00119-4

Anahtar kelimeler: HMGB1, kalp hastalığı, iltihap, biyobelirteçler, kardiyak onarım