Revisão de escopo de estudos pré-clínicos e clínicos sobre o papel da HMGB1 em doenças cardíacas

Por que essa proteína cardíaca importa

Infartos e insuficiência cardíaca continuam sendo causas principais de morte, e os médicos ainda carecem de tratamentos que realmente reparem o coração. Este artigo explora uma proteína poderosa chamada HMGB1 que se comporta como uma espada de dois gumes: em algumas situações ajuda o coração a cicatrizar, em outras alimenta as chamas do dano. Ao reunir centenas de estudos em animais e humanos, os autores fazem uma pergunta simples mas crucial: quando essa proteína é amiga e quando é inimiga — e seria possível mirá‑la com segurança para prevenir ou tratar doenças cardíacas?

Um sinal de perigo com duas faces

A HMGB1 normalmente reside dentro do núcleo celular, onde ajuda a organizar o DNA e sustenta funções básicas da célula. Quando células cardíacas são estressadas ou lesionadas — por um infarto, infecção, quimioterapia ou pressão arterial alta crônica — a HMGB1 pode sair do núcleo para o citoplasma e, eventualmente, ser liberada para fora da célula. Lá, atua como um sinal de alarme que atrai células do sistema imune. A revisão mostra que essa função de alarme não é uniforme: o estado químico de oxidação (redox) da HMGB1 e sua localização dentro ou fora das células mudam o que ela faz. Uma forma totalmente reduzida tende a favorecer o reparo e a migração celular, enquanto uma forma parcialmente oxidada tende a impulsionar inflamação e formação de coágulos.

O que os estudos revelam entre as doenças cardíacas

Os autores examinaram sistematicamente 352 estudos experimentais e clínicos cobrindo várias condições cardíacas, incluindo infartos, insuficiência cardíaca, miocardite, fraqueza cardíaca relacionada à sepse, dano cardíaco associado ao diabetes e cardiomiopatia induzida por quimioterapia. Nesses distúrbios, os níveis de HMGB1 no sangue e no tecido cardíaco frequentemente estavam elevados e muitas vezes acompanhavam a gravidade da doença em pacientes ou animais. Tratamentos que melhoraram a função cardíaca — incluindo certos fármacos, anticorpos e compostos de origem vegetal — estiveram comumente associados a níveis mais baixos de HMGB1, sugerindo que HMGB1 em excesso é geralmente um marcador de pior prognóstico e, às vezes, um motor da doença.

Quando a HMGB1 prejudica e quando ela cura

Em infartos e síndromes coronárias agudas, a HMGB1 é rapidamente liberada de células cardíacas moribundas e, mais tarde, de células imunes. Níveis mais altos no sangue tendem a se correlacionar com maior dano cardíaco e piores desfechos. Experimentos que administraram HMGB1 exógena frequentemente agravaram a lesão por meio de sensores específicos na superfície celular que desencadeiam inflamação, enquanto bloquear a HMGB1 reduziu o dano. Contudo, outros estudos relataram o oposto: aumentar a HMGB1 em células do músculo cardíaco ou administrar doses cuidadosamente cronometradas após um infarto melhorou a cicatrização, incentivou a formação de novos vasos sanguíneos e limitou a formação de cicatriz. Contradições semelhantes surgiram em modelos de insuficiência cardíaca crônica, onde a HMGB1 nuclear dentro das células cardíacas geralmente protegia contra estresse prolongado, mas a HMGB1 fora das células frequentemente promovia espessamento e enrijecimento prejudiciais do coração.

Pistas da química e da localização celular

Para resolver esses conflitos, os revisores destacam dois fatores chave: onde a HMGB1 está e qual a sua forma química. Quando a HMGB1 permanece no núcleo, ela parece proteger o coração ao sustentar a integridade do DNA e prevenir morte celular excessiva; deletá‑la de células cardíacas ou de células imunes geralmente piorou os desfechos. Uma vez que a HMGB1 se desloca para o citoplasma e é parcialmente oxidada, ela pode sustentar vias de autodegradação e respostas ao estresse que, em excesso, se tornam prejudiciais. Fora das células, a forma totalmente reduzida tende a cooperar com uma molécula de sinalização natural para orientar células‑tronco e células de reparo ao tecido lesionado, ao passo que a forma dissulfeto (oxidada) se liga a receptores diferentes que desencadeiam inflamação, fibrose e coagulação. Doenças caracterizadas por estresse metabólico ou inflamatório contínuo — como diabetes, sepse e miocardite autoimune — parecem impulsionar a HMGB1 para esse papel oxidado e danoso.

O que isso significa para tratamentos futuros

A revisão conclui que a HMGB1 não é simplesmente boa ou ruim; seu impacto no coração depende do seu estado químico, sua localização e o contexto da doença. Em termos gerais, manter a HMGB1 no núcleo e preservar sua forma totalmente reduzida próximo aos locais de lesão parece benéfico, enquanto o acúmulo sustentado de HMGB1 oxidada fora das células promove inflamação crônica e fibrose. As ferramentas atuais que bloqueiam a HMGB1 não distinguem entre suas versões úteis e nocivas, o que pode explicar por que algumas intervenções melhoraram os desfechos enquanto outras os pioraram. Os autores defendem que novos métodos laboratoriais para diferenciar de forma confiável essas formas no sangue e no tecido, e fármacos que atinjam seletivamente a versão oxidada danosa, serão essenciais se quisermos aproveitar a HMGB1 com segurança como marcador diagnóstico e alvo terapêutico para doenças cardíacas.

Citação: Mao, SH., Luo, R.GJ., Lee, C. et al. Scoping review of preclinical and clinical studies on the role of HMGB1 in heart disease. npj Cardiovasc Health 3, 20 (2026). https://doi.org/10.1038/s44325-026-00119-4

Palavras-chave: HMGB1, doença cardíaca, inflamação, biomarcadores, reparo cardíaco