孟鲁司特通过靶向Wnt/β-连环蛋白通路减轻双氯芬酸钠诱导的雄性大鼠心脏毒性

止痛药与心脏健康为何重要

许多人依赖像双氯芬酸这样的非甾体抗炎药（NSAIDs）来缓解日常疼痛、关节炎和损伤。但越来越多的证据表明，长期使用某些此类药物可能会在不知不觉中给心脏带来负担。本研究探讨了已有广泛处方使用的哮喘药物孟鲁司特是否能够保护心脏免受双氯芬酸相关损伤，并揭示了可能解释这种损害与保护作用的关键细胞信号通路。

更深入地看一种常见止痛药

双氯芬酸是全球使用最广泛的止痛和抗炎药物之一。它通过抑制合成前列腺素的酶发挥作用，而前列腺素参与疼痛、发热和炎症。然而，这一作用也可能扰动保护胃、肾、肝和心脏的微妙平衡。早期的动物和人体研究已将长期使用双氯芬酸与心脏问题联系起来，包括组织损伤和功能受损。科学家怀疑，这种损伤是由过量活性氧分子、失控的炎症、心肌纤维化以及心肌细胞程序性死亡等有害因素共同驱动的。

心肌细胞内的信号开关

为理解双氯芬酸如何损伤心脏，研究人员聚焦于一种称为Wnt/β-连环蛋白的细胞通讯通路。该通路参与调控细胞的生长、分裂和存活。在健康成人心脏中通常处于较低活性，但在多种心脏疾病中会异常激活，并与氧化应激、炎症、细胞死亡和纤维化（僵硬瘢痕组织的积聚）相关。在给予雄性大鼠两周双氯芬酸后，团队发现该通路被激活的明显迹象：心脏组织中Wnt体系的关键蛋白显著增加。同时，血液检测和组织样本显示出明确的心脏损伤证据，包括心脏酶漏入血流、心肌纤维肿胀和退变，以及心脏相对体重增加。

测试一种保护剂：哮喘药孟鲁司特

孟鲁司特最为人所知的是阻断白三烯——参与哮喘和过敏的化学介质。有趣的是，先前的动物研究提示孟鲁司特也能缓解心脏的炎症和氧化应激。在本研究中，大鼠在接受双氯芬酸的同时给予孟鲁司特。与仅接受双氯芬酸的动物相比，共同给药组的血液中心脏损伤标志物明显较低，显微镜下心脏组织外观更健康。它们的心重与体重比更接近正常，提示水肿和增厚较少。在心肌内，有害的氧化变化得到抑制：脂质损伤标志物（丙二醛）下降，而天然抗氧化防御（谷胱甘肽和超氧化物歧化酶）有所恢复。

降低炎症、纤维化和细胞死亡

单独使用双氯芬酸会促使心脏中炎性信号分子激增，并增加推动细胞自毁的蛋白质caspase-3的活性，同时降低通常有助于细胞存活的Bcl-2水平。在组织水平上，心肌细胞之间出现胶原纤维积聚，这是纤维化的标志，会使心脏变硬并影响泵血功能。孟鲁司特的联合用药逆转了许多这些变化：炎症细胞因子下降，caspase-3水平降低，Bcl-2上升，胶原沉积明显减少。重要的是，相同的治疗显著抑制了双氯芬酸诱导的Wnt-1、活性β-连环蛋白和受体FZD-1的上调，将该药的保护作用与心肌细胞内Wnt/β-连环蛋白信号的抑制联系起来。

对使用止痛药的人意味着什么

这些发现表明，双氯芬酸部分通过开启Wnt/β-连环蛋白开关来损伤心脏，而该开关反过来助长了氧化应激、炎症、纤维化和细胞死亡。在大鼠中，孟鲁司特将该开关调低，并在多个方面减轻了损伤。由于孟鲁司特已在人类中广泛使用且具有已知的安全性概况，它作为在长期NSAID治疗期间保护心脏的有前景的候选药物而出现。然而，这项工作是在雄性大鼠中完成的，侧重于分子和组织学变化而非直接心脏功能。在医生考虑在患者中联合使用这些药物之前，后续研究需要使用特异性的Wnt抑制剂确认该通路的作用，测试雌性动物，测量心脏性能，并确定类似的益处及安全剂量是否可转化到人群中。

引用: Alsanea, S., Albuhayri, S., Alkharashi, L. et al. Montelukast attenuates diclofenac sodium-induced cardiotoxicity in male rats via targeting Wnt/β-catenin pathway. Sci Rep 16, 11717 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46514-w

关键词: 双氯芬酸 心脏毒性, 孟鲁司特, 心脏炎症, 氧化应激, Wnt β-连环蛋白 通路