Montelucaste atenua a cardiotoxicidade induzida por diclofenaco de sódio em ratos machos por meio do direcionamento da via Wnt/β-catenina

Por que analgésicos e saúde do coração importam

Muitas pessoas dependem de anti‑inflamatórios não esteroidais (AINEs), como o diclofenaco, para controlar dores do dia a dia, artrite e lesões. Mas evidências crescentes indicam que o uso prolongado de alguns desses medicamentos pode sobrecarregar silenciosamente o coração. Este estudo investiga se o montelucaste — um medicamento para asma já amplamente prescrito — pode proteger o coração dos danos relacionados ao diclofenaco e revela uma importante via de sinalização celular que pode explicar tanto o dano quanto a proteção.

Uma olhada mais de perto em um analgésico comum

O diclofenaco é um dos medicamentos analgésicos e anti‑inflamatórios mais usados no mundo. Ele atua bloqueando enzimas que produzem prostaglandinas, substâncias envolvidas na dor, febre e inflamação. No entanto, essa mesma ação pode perturbar equilíbrios delicados que protegem o estômago, os rins, o fígado e o coração. Trabalhos anteriores em animais e humanos associaram o uso prolongado de diclofenaco a problemas cardíacos, incluindo lesão tecidual e função prejudicada. Os cientistas suspeitam que esse dano seja impulsionado por uma combinação tóxica de excesso de moléculas reativas de oxigênio, inflamação descontrolada, fibrose do tecido cardíaco e morte programada de células do músculo cardíaco.

O interruptor de sinal dentro das células cardíacas

Para entender como o diclofenaco lesa o coração, os pesquisadores focaram em uma rota de comunicação celular conhecida como via Wnt/β‑catenina. Essa via ajuda a controlar como as células crescem, se dividem e sobrevivem. Em um coração adulto saudável ela costuma estar em baixa atividade, mas em muitas formas de doença cardíaca ela se torna anormalmente ativa e está associada ao estresse oxidativo, inflamação, morte celular e fibrose (acúmulo de tecido cicatricial rígido). Em ratos machos recebendo diclofenaco por duas semanas, a equipe encontrou sinais claros de que essa via foi ativada: proteínas-chave do sistema Wnt aumentaram expressivamente no tecido cardíaco. Ao mesmo tempo, exames de sangue e amostras teciduais mostraram evidências nítidas de lesão cardíaca, incluindo vazamento de enzimas cardíacas para a corrente sanguínea, fibras do músculo cardíaco inchadas e em degeneração, e aumento do tamanho do coração em relação ao peso corporal.

Testando um protetor: o medicamento para asma montelucaste

O montelucaste é mais conhecido como um comprimido que bloqueia leucotrienos — mensageiros químicos envolvidos na asma e nas alergias. Curiosamente, estudos anteriores em animais sugeriram que o montelucaste também acalma a inflamação e o estresse oxidativo no coração. Neste estudo, ratos receberam montelucaste juntamente com diclofenaco. Em comparação com animais que receberam apenas diclofenaco, os ratos co‑tratados apresentaram níveis muito mais baixos de marcadores de lesão cardíaca no sangue e tecido cardíaco com aparência mais saudável ao microscópio. A razão coração‑peso corporal ficou mais próxima do normal, sugerindo menos inchaço e espessamento. No músculo cardíaco, mudanças oxidativas prejudiciais foram reduzidas: um marcador de dano lipídico (malondialdeído) diminuiu, enquanto as defesas antioxidantes naturais (glutationa e superóxido dismutase) se recuperaram.

Reduzindo inflamação, fibrose e morte celular

O diclofenaco isolado desencadeou um aumento de moléculas sinalizadoras inflamatórias no coração e elevou a atividade da caspase‑3, uma proteína que impulsiona as células rumo à autodestruição. Também reduziu os níveis de Bcl‑2, uma proteína que normalmente ajuda as células a sobreviver. Ao nível tecidual, fibras de colágeno se acumularam entre as células do músculo cardíaco, um sinal característico de fibrose que pode tornar o coração rígido e prejudicar a capacidade de bombear. O co‑tratamento com montelucaste reverteu muitas dessas alterações: as citocinas inflamatórias caíram, os níveis de caspase‑3 diminuíram, Bcl‑2 aumentou e o acúmulo de colágeno ficou bem menos pronunciado. Importante, o mesmo tratamento atenuou substancialmente o aumento induzido por diclofenaco de Wnt‑1, β‑catenina ativa e do receptor FZD‑1, vinculando o efeito protetor do fármaco a uma sinalização Wnt/β‑catenina mais moderada dentro das células cardíacas.

O que isso pode significar para pessoas que usam medicamentos para dor

Os achados sugerem que o diclofenaco danifica o coração em parte ao ativar o interruptor Wnt/β‑catenina, que por sua vez alimenta o estresse oxidativo, a inflamação, a fibrose e a morte celular. Em ratos, o montelucaste diminuiu essa ativação e suavizou o dano em múltiplas frentes. Como o montelucaste já é amplamente usado em humanos e tem um perfil de segurança conhecido, ele surge aqui como um candidato promissor para proteger o coração durante terapia prolongada com AINEs. Ainda assim, o trabalho foi realizado em ratos machos e focou em alterações moleculares e teciduais em vez da função cardíaca direta. Antes que médicos possam considerar combinar esses medicamentos em pacientes, estudos futuros precisarão confirmar o papel da via usando bloqueadores específicos de Wnt, testar fêmeas, medir o desempenho cardíaco e determinar se benefícios semelhantes — e doses seguras — se traduzem em humanos.

Citação: Alsanea, S., Albuhayri, S., Alkharashi, L. et al. Montelukast attenuates diclofenac sodium-induced cardiotoxicity in male rats via targeting Wnt/β-catenin pathway. Sci Rep 16, 11717 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46514-w

Palavras-chave: cardiotoxicidade por diclofenaco, montelucaste, inflamação cardíaca, estresse oxidativo, via Wnt beta-catenina