Montelukast vermindert diclofenac-natrium-geïnduceerde cardiotoxiciteit bij mannelijke ratten via targeting van de Wnt/β-catenine-route

Waarom pijnstillers en hartgezondheid ertoe doen

Veel mensen vertrouwen op niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's) zoals diclofenac om alledaagse pijntjes, artritis en blessures te behandelen. Toenemend bewijs wijst er echter op dat langdurig gebruik van sommige van deze geneesmiddelen het hart op de achtergrond kan belasten. Deze studie onderzoekt of montelukast — een astmamedicijn dat al veel wordt voorgeschreven — het hart kan beschermen tegen door diclofenac veroorzaakte schade, en licht een belangrijke cellulaire signaalroute uit die zowel de schade als de bescherming kan verklaren.

Een nadere blik op een veelgebruikt pijnstillend middel

Diclofenac is een van de meest gebruikte pijnstillers en ontstekingsremmers wereldwijd. Het werkt door enzymen te remmen die prostaglandinen maken, stoffen die betrokken zijn bij pijn, koorts en ontsteking. Diezelfde werking kan echter kwetsbare evenwichten verstoren die de maag, nieren, lever en het hart beschermen. Eerder onderzoek bij dieren en mensen heeft langdurig gebruik van diclofenac in verband gebracht met hartproblemen, waaronder weefselschade en verminderde werking. Wetenschappers vermoeden dat deze schade wordt aangedreven door een toxische mix van overtollige reactieve zuurstofmoleculen, ontspoorde ontsteking, littekenvorming in hartweefsel en geprogrammeerde celdood in hartspiercellen.

De schakeling in hartcellen

Om te begrijpen hoe diclofenac het hart beschadigt, richtten de onderzoekers zich op een cellulaire communicatieroute die bekendstaat als de Wnt/β-catenine-route. Deze route helpt te reguleren hoe cellen groeien, delen en overleven. In een gezond volwassen hart staat deze meestal op een laag pitje, maar bij veel vormen van hartaandoeningen raakt ze abnormaal geactiveerd en wordt ze in verband gebracht met oxidatieve stress, ontsteking, celdood en fibrose (de opbouw van stugge littekenweefsels). Bij mannelijke ratten die twee weken diclofenac kregen, vond het team sterke aanwijzingen dat deze route was aangezet: sleutelproteïnen in het Wnt-systeem waren duidelijk verhoogd in hartweefsel. Tegelijkertijd toonden bloedtesten en weefselmonsters duidelijke tekenen van hartschade, waaronder lekkage van hartenzymen naar de bloedbaan, opgezwollen en degenererende hartspiervezels en een vergrote hart-gewichtsverhouding ten opzichte van het lichaamsgewicht.

Een beschermer testen: het astmamedicijn montelukast

Montelukast staat vooral bekend als een pil die leukotriënen blokkeert — chemische boodschappers die betrokken zijn bij astma en allergieën. Interessant genoeg suggereerden eerdere dierstudies dat montelukast ook ontsteking en oxidatieve stress in het hart kan dempen. In deze studie kregen ratten montelukast naast diclofenac. In vergelijking met dieren die alleen diclofenac kregen, hadden de gezamenlijk behandelde ratten veel lagere niveaus van markers voor hartschade in het bloed en zag het hartweefsel er onder de microscoop gezonder uit. Hun hart-tot-lichaamsgewichtverhouding lag dichter bij normaal, wat wijst op minder zwelling en verdikking. Binnen de hartspier werden schadelijke oxidatieve veranderingen verminderd: een marker voor vetbeschadiging (malondialdehyde) nam af, terwijl de natuurlijke antioxidatieve verdediging (glutathion en superoxide dismutase) herstelde.

Ontsteking, littekenvorming en celdood afremmen

Diclofenac alleen veroorzaakte een toename van ontstekingssignalen in het hart en verhoogde de activiteit van caspase-3, een eiwit dat cellen naar zelfdestructie stuurt. Het verlaagde ook de niveaus van Bcl-2, een eiwit dat normaal gesproken cellen helpt te overleven. Op weefselniveau stapelden collageenvezels zich op tussen hartspiercellen, een kenmerk van fibrose dat het hart kan verstijven en de pompwerking kan belemmeren. Co-behandeling met montelukast keerde veel van deze veranderingen om: ontstekingscytokinen daalden, caspase-3-niveaus namen af, Bcl-2 steeg en de collageenopbouw was duidelijk minder uitgesproken. Belangrijk is dat dezelfde behandeling de door diclofenac geïnduceerde stijging van Wnt-1, actief β-catenine en de receptor FZD-1 aanzienlijk afzwakte, waarmee het beschermende effect van het middel werd gekoppeld aan een stillere Wnt/β-catenine-signaaloverdracht in hartcellen.

Wat dit zou kunnen betekenen voor mensen die pijnmedicatie gebruiken

De bevindingen suggereren dat diclofenac het hart deels beschadigt door de Wnt/β-catenine-schakelaar om te zetten, wat op zijn beurt oxidatieve stress, ontsteking, littekenvorming en celdood aanwakkert. Bij ratten zette montelukast deze schakelaar lager en verzachtte het de schade op meerdere fronten. Omdat montelukast al veel bij mensen wordt gebruikt en een bekend veiligheidsprofiel heeft, komt het hier naar voren als een veelbelovende kandidaat om het hart te beschermen tijdens langdurige NSAID-therapie. De studie is echter uitgevoerd bij mannelijke ratten en richtte zich op moleculaire en weefselveranderingen in plaats van directe hartfunctie. Voordat artsen zouden kunnen overwegen deze middelen bij patiënten te combineren, moeten toekomstige onderzoeken de rol van de route bevestigen met specifieke Wnt-remmers, ook vrouwtjes testen, de hartprestaties meten en vaststellen of vergelijkbare voordelen — en veilige doseringen — vertalen naar mensen.

Bronvermelding: Alsanea, S., Albuhayri, S., Alkharashi, L. et al. Montelukast attenuates diclofenac sodium-induced cardiotoxicity in male rats via targeting Wnt/β-catenin pathway. Sci Rep 16, 11717 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46514-w

Trefwoorden: diclofenac cardiotoxiciteit, montelukast, hartontsteking, oxiderende stress, Wnt beta-catenine route