Montelukast attenua la cardiotossicità indotta dal diclofenac sodico nei ratti maschi attraverso il targeting della via Wnt/β-catenina

Perché gli analgesici e la salute del cuore sono importanti

Molte persone fanno affidamento su farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come il diclofenac per gestire dolori quotidiani, artrite e lesioni. Tuttavia prove crescenti suggeriscono che l’uso prolungato di alcuni di questi medicinali può gravare silenziosamente sul cuore. Questo studio esplora se il montelukast — un farmaco per l’asma già largamente prescritto — possa proteggere il cuore dai danni correlati al diclofenac, e individua una via di segnalazione cellulare chiave che potrebbe spiegare sia il danno sia la protezione.

Uno sguardo più attento a un analgesico comune

Il diclofenac è uno dei farmaci analgesici e antinfiammatori più utilizzati al mondo. Agisce bloccando enzimi che producono prostaglandine, sostanze coinvolte nel dolore, nella febbre e nell’infiammazione. Tuttavia questa stessa azione può alterare equilibri delicati che proteggono lo stomaco, i reni, il fegato e il cuore. Studi precedenti su animali e sull’uomo hanno collegato l’uso prolungato di diclofenac a problemi cardiaci, inclusi danni tessutali e compromissione della funzione. Gli scienziati sospettano che questo danno sia guidato da una combinazione tossica di eccessive specie reattive dell’ossigeno, infiammazione incontrollata, fibrosi del tessuto cardiaco e morte cellulare programmata nei miociti.

Il commutatore di segnale dentro le cellule cardiache

Per capire come il diclofenac danneggia il cuore, i ricercatori si sono concentrati su una via di comunicazione cellulare nota come via Wnt/β-catenina. Questa via aiuta a controllare come le cellule crescono, si dividono e sopravvivono. In un cuore adulto sano è solitamente mantenuta su un livello basso, ma in molte forme di malattia cardiaca diventa anormalmente attiva ed è associata a stress ossidativo, infiammazione, morte cellulare e fibrosi (accumulo di tessuto cicatriziale rigido). Nei ratti maschi trattati con diclofenac per due settimane, il gruppo ha riscontrato forti segnali che questa via era attivata: proteine chiave del sistema Wnt risultavano marcamente aumentate nel tessuto cardiaco. Allo stesso tempo, esami del sangue e campioni tissutali mostravano evidenti segni di danno cardiaco, inclusa la fuoriuscita di enzimi cardiaci nel flusso sanguigno, fibre muscolari cardiache gonfie e degeneranti e aumento delle dimensioni del cuore rispetto al peso corporeo.

Testare un protettore: il montelukast, farmaco per l’asma

Il montelukast è noto principalmente come un farmaco che blocca i leucotrieni — messaggeri chimici coinvolti nell’asma e nelle allergie. È interessante che studi precedenti su animali abbiano suggerito che il montelukast riduca anche infiammazione e stress ossidativo nel cuore. In questo studio, ai ratti è stato somministrato montelukast insieme al diclofenac. Rispetto agli animali che hanno ricevuto solo diclofenac, i ratti co-trattati mostravano livelli molto più bassi di marcatori di danno cardiaco nel sangue e tessuto cardiaco dall’aspetto più sano al microscopio. Il rapporto cuore/peso corporeo era più vicino alla normalità, suggerendo meno edema e ispessimento. All’interno del muscolo cardiaco, i cambiamenti ossidativi dannosi sono stati ridotti: un marcatore del danneggiamento lipidico (malondialdeide) è diminuito, mentre le difese antiossidanti naturali (glutatione e superossido dismutasi) sono aumentate.

Ridurre infiammazione, fibrosi e morte cellulare

Il diclofenac da solo ha innescato un’ondata di molecole pro‑infiammatorie nel cuore e ha aumentato l’attività della caspasi‑3, una proteina che guida le cellule verso l’autodistruzione. Ha anche ridotto i livelli di Bcl‑2, una proteina che normalmente favorisce la sopravvivenza cellulare. A livello tissutale, fibre di collagene si sono accumulate tra i miociti, segno distintivo della fibrosi che può irrigidire il cuore e compromettere la funzione di pompa. Il co‑trattamento con montelukast ha invertito molte di queste modificazioni: le citochine infiammatorie sono diminuite, i livelli di caspasi‑3 si sono ridotti, Bcl‑2 è aumentato e l’accumulo di collagene è risultato significativamente meno pronunciato. È importante che lo stesso trattamento abbia attenuato in modo sostanziale l’aumento indotto da diclofenac di Wnt‑1, β‑catenina attiva e del recettore FZD‑1, collegando l’effetto protettivo del farmaco a una minore attività della segnalazione Wnt/β‑catenina nelle cellule cardiache.

Cosa potrebbe significare per le persone che usano analgesici

I risultati suggeriscono che il diclofenac danneggia il cuore in parte attivando l’interruttore Wnt/β‑catenina, che a sua volta alimenta stress ossidativo, infiammazione, fibrosi e morte cellulare. Nei ratti, il montelukast ha spento questo interruttore e attenuato il danno su più fronti. Poiché il montelukast è già ampiamente usato nell’uomo e ha un profilo di sicurezza noto, emerge qui come un candidato promettente per proteggere il cuore durante terapie croniche con FANS. Tuttavia, il lavoro è stato condotto su ratti maschi e si è concentrato su cambiamenti molecolari e tissutali più che sulla funzione cardiaca diretta. Prima che i medici possano considerare l’associazione di questi farmaci nei pazienti, studi futuri dovranno confermare il ruolo della via usando inibitori specifici della Wnt, testare soggetti femmine, misurare la performance cardiaca e determinare se benefici simili — e dosaggi sicuri — si traducono nell’uomo.

Citazione: Alsanea, S., Albuhayri, S., Alkharashi, L. et al. Montelukast attenuates diclofenac sodium-induced cardiotoxicity in male rats via targeting Wnt/β-catenin pathway. Sci Rep 16, 11717 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46514-w

Parole chiave: cardiotossicità da diclofenac, montelukast, infiammazione cardiaca, stress ossidativo, via Wnt beta-catenina