מונטלוקסט מפחית נזק לבי שנגרם על‑ידי די‑כלופנק סודיום בחולדות זכרים באמצעות מטרה על מסלול Wnt/β‑catenin

מדוע משככי כאבים ובריאות הלב חשובים

רבים מסתמכים על תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות (NSAIDs) כמו דיקלופנאק כדי להתמודד עם כאבים יומיומיים, דלקת מפרקים ופציעות. עם זאת, הראיות העולות מצביעות על כך ששימוש כרוני בחלק מהתרופות הללו עלול להכביד בשקט על הלב. במחקר זה נבחן האם מונטלוקסט — תרופה לאסטמה שכבר נרשמת בשימוש נרחב — יכולה להגן על הלב מנזק שקשור לדיקלופנאק, והמחקר חושף נתיב איתות תאי מרכזי שעשוי להסביר הן את הנזק והן את ההגנה.

מבט מעמיק על משכך כאבים נפוץ

דיקלופנאק היא אחת התרופות הנפוצות בעולם להקלה על כאב ולהפחתת דלקת. היא פועלת על ידי חסימת אנזימים שיוצרים פרוסטגלנדינים, חומרים המעורבים בכאב, חום ודלקת. עם זאת, אותה פעולה עלולה להפר איזונים עדינים המגנים על הקיבה, הכליות, הכבד והלב. עבודות קודמות בחיות ובאדם קישרו שימוש ממושך בדיקלופנאק לבעיות לב, כולל נזק לרקמה ופגיעה בתפקוד. מדענים חושדים שנזק זה מונע משילוב רעיל של עודף מולקולות תגובתיות לחמצן, דלקת יוצאת משליטה, צלקת ברקמת הלב ומוות מתוכנת של תאי שריר הלב.

מפת המתג האותת בתוך תאי הלב

כדי להבין כיצד דיקלופנאק פוגע בלב, החוקרים התמקדו במסלול תקשורת תאי הידוע כ‑Wnt/β‑catenin. מסלול זה מסייע לשלוט באופן בו תאים גדלים, מתחלקים ושורדים. בלב בוגר בריא הוא בדרך כלל נשמר ברמה נמוכה, אך בצורות רבות של מחלת לב הוא הופך לפעיל באופן בלתי תקין ומשויך ללחץ חמצוני, דלקת, מוות תאי ופיברוזה (הצטברות של רקמת צלקת נוקשה). בחולדות זכרים שניתנה להן דיקלופנאק במשך שבועיים, הצוות מצא עדויות חזקות לכך שהמסלול הזה הופעל: חלבונים מרכזיים במערכת Wnt הוגברו במידה ניכרת ברקמת הלב. במקביל, בדיקות דם ודגימות רקמה הראו ראיות ברורות לנזק לבבי, כולל דליפה של אנזימי לב לדם, סיבי שריר לב נפוחים ומתדרדרים, ועלייה בגודל הלב ביחס למשקל הגוף.

מבחן של מגן: תרופת האסטמה מונטלוקסט

מונטלוקסט ידועה בעיקר כגלולה שחוסמת לוקוטריאנים — מולקולות סיגנל המעורבות באסטמה ובאלרגיות. מעניין כי מחקרים קודמים בחיות הציעו שמונטלוקסט גם מרגיעה דלקת ולחץ חמצוני בלב. במחקר זה חולדות קיבלו מונטלוקסט לצד דיקלופנאק. בהשוואה לחיות שקיבלו דיקלופנאק בלבד, החולדות שקיבלו טיפול משולב הראו רמות נמוכות בהרבה של סימני נזק לבבי בדם ורקמת לב שנראתה בריאה יותר תחת המיקרוסקופ. יחס משקל הלב למשקל הגוף שלהן היה קרוב יותר לנורמה, מה שמעיד על פחות נפיחות ועיבוי. בתוך שריר הלב התקיימו פחות שינויים חמצוניים מזיקים: מדד לנזק שומני (מאלונלדיהיד) ירד, בעוד ההגנות האנטי‑חמצוניות הטבעיות (גלוטתיון וסופר אוקסיד דיסמוטאז) התאוששו.

הורדת דלקת, צלקת ומוות תאי

דיקלופנאק לבדו עורר גל של מולקולות סיגנון דלקתיות בלב והגביר פעילות של קסקאז‑3, חלבון שמניע תאים אל עבר השמדה עצמית. הוא אף הוריד רמות של Bcl‑2, חלבון שמסייע בדרך כלל להישרדות התאים. ברמת הרקמה הצטברו סיבי קולגן בין תאי שריר הלב, סמן אופייני לפיברוזה שיכול להקשיח את הלב ולפגוע ביכולת המשאבה. טיפול משולב עם מונטלוקסט הפך רבים מהשינויים הללו: ציטוקינים דלקתיים ירדו, רמות קסקאז‑3 ירדו, Bcl‑2 עלה, והצטברות הקולגן הופחתה באופן ניכר. באופן חשוב, אותו טיפול דיכא במידה משמעותית את העלייה שנגרמה על‑ידי דיקלופנאק ב‑Wnt‑1, בβ‑קטנין הפעיל ובקולטן FZD‑1, וקשרה אפקט מגן זה של התרופה לשקט יחסי של איתות Wnt/β‑catenin בתוך תאי הלב.

מה זה עלול לומר לאנשים המשתמשים בתרופות לכאב

הממצאים מרמזים כי דיקלופנאק פוגע בלב בחלקו על‑ידי הפעלת מתג Wnt/β‑catenin, שכתוצאה מכך מזין לחץ חמצוני, דלקת, צלקת ומוות תאי. בחולדות, מונטלוקסט כיבה את המתג הזה והקל על הנזק במספר מישורים. מכיוון שמונטלוקסט כבר נמצא בשימוש נרחב בבני אדם ובעל פרופיל בטיחות ידוע, הוא מצטייר כמועמד מבטיח להגן על הלב במהלך טיפול NSAID ארוך טווח. עם זאת, המחקר נערך בחולדות זכרים והתמקד בשינויים מולקולריים וברמת הרקמה יותר מאשר בתפקוד לב ישיר. לפני רופאים ישקלו שילוב כזה בחולים, יש צורך במחקרים עתידיים שיאשרו את תפקיד המסלול באמצעות חוסמי Wnt ספציפיים, יבדקו נקבות, ימדדו את תפקוד הלב ויקבעו האם תועלות דומות — ומינונים בטוחים — מתורגמות גם לאנשים.

ציטוט: Alsanea, S., Albuhayri, S., Alkharashi, L. et al. Montelukast attenuates diclofenac sodium-induced cardiotoxicity in male rats via targeting Wnt/β-catenin pathway. Sci Rep 16, 11717 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46514-w

מילות מפתח: קרדיוטוקסיות של דיקלופנאק, מונטלוקסט, דלקת בלב, לחץ חמצוני, מסלול Wnt ביטא‑קטנין