Montelukast, Wnt/β‑catenin yolunu hedefleyerek diklofenak sodyumun neden olduğu kardiyotoksisiteyi erkek sıçanlarda azaltır

Ağrı kesiciler ve kalp sağlığının önemi

Birçok kişi günlük ağrılar, artrit ve yaralanmalar için diklofenak gibi steroid olmayan antienflamatuar ilaçlara (NSAİİ) güvenir. Ancak artan kanıtlar, bu ilaçların bazılarını uzun süre kullanmanın kalbi sessizce zorlayabileceğini gösteriyor. Bu çalışma, halihazırda yaygın olarak reçete edilen bir astım ilacı olan montelukastın diklofenak ilişkili hasardan kalbi koruyup koruyamayacağını araştırıyor ve hem zararı hem de korumayı açıklayabilecek önemli bir hücresel iletişim yolunu ortaya koyuyor.

Yaygın bir ağrı kesiciye daha yakından bakış

Diklofenak, dünyada en sık kullanılan ağrı ve anti‑enflamatuar ilaçlardan biridir. Ağrı, ateş ve iltihapta rol oynayan prostaglandinleri üreten enzimleri engelleyerek etki gösterir. Ancak bu aynı etki, mideyi, böbrekleri, karaciğeri ve kalbi koruyan hassas dengeleri bozabilir. Hayvan ve insan çalışmalarında uzun süreli diklofenak kullanımının doku hasarı ve işlev bozukluğu dahil olmak üzere kalp sorunlarıyla ilişkilendirildiği gösterilmiştir. Bilim insanları, bu hasarın aşırı reaktif oksijen molekülleri, kontrolsüz iltihap, kalp dokusunda skarlaşma ve kalp kası hücrelerinde programlı hücre ölümü gibi toksik bir birleşim tarafından tetiklendiğinden şüphelenmektedir.

Kalp hücrelerindeki sinyal anahtarı

Diklofenakın kalbe nasıl zarar verdiğini anlamak için araştırmacılar Wnt/β‑katenin olarak bilinen hücresel iletişim yoluna odaklandı. Bu yol hücrelerin nasıl büyüdüğünü, bölündüğünü ve hayatta kaldığını kontrol etmeye yardımcı olur. Sağlıklı erişkin kalpte genellikle düşük düzeyde tutulur, ancak birçok kalp hastalığı biçiminde anormal şekilde aktive olur ve oksidatif stres, iltihap, hücre ölümü ve fibroz (sert skar dokusu birikimi) ile ilişkilendirilir. İki hafta boyunca diklofenak verilen erkek sıçanlarda ekip, bu yolun açıldığını gösteren güçlü işaretler buldu: Wnt sistemindeki anahtar proteinler kalp dokusunda belirgin şekilde artmıştı. Aynı zamanda kan testleri ve doku örnekleri, kalp enzimlerinin kana sızması, şişmiş ve dejeneratif kalp kası lifleri ile vücut ağırlığına göre artmış kalp büyüklüğü dahil olmak üzere net kalp hasarı kanıtları gösterdi.

Koruyucu bir ajanın sınanması: astım ilacı montelukast

Montelukast, astım ve alerjilerde rol oynayan kimyasal haberciler olan lökotrienleri bloke eden bir hap olarak en çok bilinir. İlginç bir şekilde, daha önceki hayvan çalışmaları montelukastın kalpte iltihabı ve oksidatif stresi yatıştırdığını öne sürmüştü. Bu çalışmada, sıçanlara diklofenakla birlikte montelukast verildi. Yalnızca diklofenak alan hayvanlarla karşılaştırıldığında, birlikte tedavi edilen sıçanlarda kanda kalp hasarı belirteçleri çok daha düşüktü ve mikroskop altında kalp dokusu daha sağlıklı görünüyordu. Kalp‑vücut ağırlığı oranları normale daha yakın olup daha az şişme ve kalınlaşma olduğunu düşündürdü. Kalp kası içinde zararlı oksidatif değişiklikler azaldı: yağ hasarı göstergesi olan malondialdehit düştü, doğal antioksidan savunmalar (glutatyon ve süperoksit dismutaz) toparlandı.

İltihap, skarlaşma ve hücre ölümünü azaltmak

Yalnız diklofenak kalpte inflamatuar sinyal moleküllerinin artışına ve hücreleri kendi kendine yokluğa götüren bir protein olan kaspaz‑3 aktivitesinin yükselmesine yol açtı. Ayrıca hücrelerin hayatta kalmasına yardımcı olan Bcl‑2 düzeylerini azalttı. Doku düzeyinde, kalp kası hücreleri arasında kollajen lifleri birikti; bu, kalbi sertleştirip pompalamayı bozabilen fibrozisin bir işaretidir. Montelukast ile birlikte uygulama bu değişimlerin birçoğunu tersine çevirdi: inflamatuar sitokinler düştü, kaspaz‑3 seviyeleri azaldı, Bcl‑2 yükseldi ve kollajen birikimi belirgin şekilde daha az oldu. Önemli olarak, aynı tedavi diklofenakın tetiklediği Wnt‑1, aktif β‑katenin ve reseptör FZD‑1 artışını önemli ölçüde bastırdı; bu da ilacın koruyucu etkisini kalp hücreleri içinde daha sessiz bir Wnt/β‑katenin sinyaline bağladı.

Ağrı kesici kullanan insanlar için anlamı

Bulgu­lar, diklofenakın kısmen Wnt/β‑katenin anahtarını açarak kalbe zarar verdiğini; bunun da oksidatif stres, iltihap, skarlaşma ve hücre ölümünü beslediğini öne sürüyor. Sıçanlarda montelukast bu anahtarı kısmış ve hasarı çok yönlü olarak hafifletmiştir. Montelukastın insanlarda zaten yaygın olarak kullanılması ve bilinen bir güvenlik profiline sahip olması, uzun süreli NSAİİ tedavisi sırasında kalbi korumak için umut verici bir aday olduğunu gösteriyor. Yine de çalışma erkek sıçanlarda yapılmış olup öncelikle moleküler ve doku değişikliklerine odaklanmış, doğrudan kalp fonksiyonunu ölçmemiştir. Doktorlar bu ilaçları hastalarda eşleştirmeyi düşünmeden önce, gelecekteki çalışmaların yolun rolünü spesifik Wnt blokerleriyle doğrulaması, dişi hayvanları test etmesi, kalp performansını ölçmesi ve benzer faydaların — ve güvenli dozların — insanlarda geçerli olup olmadığını belirlemesi gerekecektir.

Atıf: Alsanea, S., Albuhayri, S., Alkharashi, L. et al. Montelukast attenuates diclofenac sodium-induced cardiotoxicity in male rats via targeting Wnt/β-catenin pathway. Sci Rep 16, 11717 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46514-w

Anahtar kelimeler: Diklofenak kardiyotoksisitesi, montelukast, kalp iltihabı, oksidatif stres, Wnt beta-katenin yolu