SHP2 上的一个热点磷酸化位点驱动致癌蛋白激活与药物耐受

这对未来癌症治疗为何重要

许多现代抗癌药物的目标是关闭肿瘤细胞内过度活跃的生长信号。一个有前景的靶点是名为 SHP2 的蛋白，它是连接细胞表面受体信号与细胞内部生长引擎的关键开关。然而，旨在抑制 SHP2 的药物在早期临床试验中几乎未显示出益处。本文揭示了 SHP2 上一个隐匿的“开启开关”，有助于解释这些药物常常失效的原因，并指向可用于绕过耐药肿瘤的新策略。

关键生长开关上的隐蔽热点

SHP2 帮助将细胞表面受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases, RTKs）发出的信号传递到 RAS–MAPK 通路，这一通路是驱动细胞生长与分裂的主要动力。在健康细胞中，SHP2 多数时间处于关闭状态，折叠成阻挡自身活性位点的构象；只有在受体被刺激时才短暂打开，然后再关闭。作者利用大规模磷蛋白组数据库，搜索那些经常被添加磷酸基团的蛋白位点——这是细胞开关信号的常见方式。他们发现 SHP2 上的一个特定位点，酪氨酸 62（Y62），是整个人类蛋白质组中被高度且反复磷酸化的位点之一，并且在由 EGFR、FGFR 等生长因子受体驱动的肿瘤中尤其富集。

不同癌症对同一开关的不同依赖性

通过挖掘患者肿瘤数据集，研究者表明 SHP2 的 Y62 位点在若干受体驱动的癌症中显著增加，包括某些肺癌、胆道癌、头颈部肿瘤以及具有 EGFR 改变的脑肿瘤。引人注目的是，在一些肺癌中，SHP2 Y62 的磷酸化程度甚至高于受体本身的磷酸化。相比之下，由突变的 KRAS 驱动的肿瘤——该突变在下游激活相同的生长通路——显示出较低的 SHP2 Y62 磷酸化水平。这一模式表明，依赖受体信号的癌症往往将 SHP2 Y62 的磷酸化作为其信号布线的一部分，而那些在通路下游已有突变的癌症则不需要这个特定的开关。

另一个激酶家族如何控制该热点

乍看之下，自然会怀疑表面受体本身直接在 Y62 位点修饰 SHP2。然而，当研究组用针对性药物抑制不同受体时，Y62 的磷酸化几乎没有变化。相反，他们将这种修饰追踪到另一类酶——SRC 家族激酶。通过结合使用广谱与选择性 SRC 家族抑制剂、缺失 SRC、YES1 与 FYN 的基因敲除细胞，以及体外纯化蛋白的反应，他们证明这些激酶直接将磷酸基添加到 SHP2 的 Y62 以及 SHP2 尾部的两个已知位点。这一发现将 SRC 家族激酶置于活化受体与 SHP2 之间，构成了一个 RTK–SRC–SHP2 的信号轴。

一个磷酸基如何令 SHP2 长时间保持开放

为了解 Y62 磷酸化对 SHP2 的影响，作者构建了一个“磷酸拟态”变体（Y62D），其行为类似于 Y62 永久磷酸化。生化测定显示该变体具有更高的催化活性，并且对通常可“解锁”SHP2 的激活肽没有正常反应。热稳定性测量与氢-氘交换实验表明，Y62D 蛋白在溶液中更常取开放、柔性的构象，尤其是在其调控结构域与催化结构域的接口处。尽管 Y62D 的晶体结构捕获到的是闭合构象，动态测量显示该突变体在溶液中经常翻转为开放、类似活性的状态，从而绕过了正常的自抑制。

为何现有 SHP2 药物在临床上遇到困难

目前的变构（allosteric）SHP2 抑制剂通过稳定 SHP2 的闭合、无活性构象起作用，实际上是将其结构域“粘”在一起。作者表明，在纯化蛋白测定中，Y62D 形式对这些药物不那么敏感。在将正常 SHP2 基因替换为 Y62D 的癌细胞系中，即使在用三种不同处于临床阶段的 SHP2 抑制剂处理时，MAPK 通路的生长信号仍然很高。这些细胞还维持了依赖 SHP2 的关键信号适配蛋白 GAB1 的磷酸化，表明尽管用药，SHP2 仍然在功能上保持活性。综合数据支持这样一个模型：SRC 家族激酶磷酸化 SHP2 的 Y62，使其转为开放、活性的构象，而现有药物无法有效将其锁定。

这对未来癌症疗法的含义

该研究将 SHP2 的 Y62 磷酸化鉴定为一个常见且与药物相关的开关——它模仿了永久激活性突变的效果，但并不涉及 DNA 的改变。这有助于解释为何由生长因子受体驱动的癌症即便在测序上 SHP2 基因看似正常，也可能对现有 SHP2 抑制剂具有先天耐受性。检测 Y62 的磷酸化可能作为一种生物标志物，用以预测哪些肿瘤不太可能对这些药物产生反应。更重要的是，这项工作将 Y62 磷酸化的 SHP2 确认为一个独特的结构性靶点，并提示有效策略可能需要要么在上游阻断 SRC 家族激酶，要么设计能够直接识别并关闭其开放、磷酸化形式的新型 SHP2 抑制剂。

引用: Karunaraj, P., Scheele, R., Wells, M.L. et al. A hotspot phosphorylation site on SHP2 drives oncoprotein activation and drug resistance. Nat Commun 17, 3383 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70060-8

关键词: SHP2, 磷酸化, SRC 激酶, MAPK 信号传导, 药物耐受