コリスチンとバクテリオシンの併用はAcinetobacter baumanniiにおけるコリスチン耐性の選択を防ぐ

病院内感染でなぜ重要か

病院で獲得する薬剤耐性感染症は治療がますます困難になっています。最も憂慮される原因菌の一つがAcinetobacter baumanniiで、ほとんどの既存抗生物質に耐性を示すことがあります。医師はしばしば最後の手段である強力な薬剤、コリスチンに頼らざるを得ません。しかし、細菌が進化して耐性を獲得し、コリスチンさえも効かなくなりつつあります。本研究は、コリスチンを細菌由来の天然ペプチドであるバクテリオシンと組み合わせることで、これらの頑強な微生物をより効果的に殺菌し、耐性の出現を遅らせられるかを探ります。

抗生物質を出し抜く手強い病原体

研究者らは、臨床から採取された最近のA. baumannii分離株数株に着目しました。これらは実際の患者由来で、多くの一般的な薬剤に対して既に耐性を示していました。遺伝学的解析により、これらの株はDNAや保有する耐性遺伝子の種類が多様であることが示されました。標準的な試験では大半がまだコリスチンに感受性である一方、1株は高度耐性を示しました。研究者がコリスチンを、病院でよく使われる他の従来型抗生物質（ティゲサイクリンやイミペネムなど）と組み合わせて試したところ、得られた効果は良くて加算的であり、殺菌力を大幅に高め耐性を抑える真の相乗効果は見られませんでした。

天然の細菌性兵器が参戦

多くの細菌は競合相手を排除するために小さなタンパク質兵器であるバクテリオシンを産生します。研究チームはこれらの分子群をスクリーニングし、無害なグラム陽性菌が産生するいくつかがA. baumanniiを抑制しうることを見出しましたが、効果は高用量でのみ観察されました。そこで、らせん性の小さなペプチドであるLacticin ZとEnterocin L50の二つを詳しく調べるために選びました。試験管内の膜モデルでは、両者ともA. baumanniiの内膜を模した脂質混合物に強く結合し、人工小胞に穴をあけることができました。しかし、生きた菌体でははるかに影響が小さく、これは細菌の外側の表層が盾となってペプチドが標的に到達するのを妨げていることを示唆します。

コリスチンが扉を開き、バクテリオシンが仕上げる

コリスチンはグラム陰性菌の外側被膜にある脂質成分に結合して膜構造を乱します。A. baumanniiにおいて著者らは、コリスチンが外膜を漏れやすくするだけでなく、内膜の電位を混乱させ細胞の主要なエネルギー通貨であるATPを枯渇させることを示しました。単独のコリスチン処理では培養中のすべての細胞を根絶できないことが多く、一部の細菌が生き残り、時間の経過とともに特定の膜関連遺伝子に変化を持つ変異体が現れて高度耐性化しました。研究者らがコリスチンに、単独では不活性な低用量のLacticin ZやEnterocin L50を加えると、細菌の生存率は劇的に低下しました。この併用は、通常耐性変異体の増殖を示す再増殖を防ぐか大幅に減少させ、典型的な外層分子の一部を失ったような系でも同様の効果を示しました。

細胞被膜を二方面から狙う

この協奏的作用を理解するために、チームは細菌表面を弱めるさまざまな方法を検討しました。外層脂質（lipid A）の合成を阻害する化学薬品や外膜を不安定化する薬剤は、A. baumanniiをバクテリオシンに対してより脆弱にし、外側の盾が損なわれればペプチドが内膜に到達して損傷を与えられるという考えを支持しました。バクテリオシンはまた、外側の細胞壁を標的とする抗生物質イミペネムの活性も高め、イミペネムがすでに被膜を攪乱し始めている場合に効果的でした。重要なことに、コリスチンとLacticin ZまたはEnterocin L50の併用は、単により多くの細胞を殺すだけでなく、安定した遺伝的耐性変異体の出現を劇的に減らしました。生き残った細胞は恒常的な耐性ではなく、一時的な耐性（耐容）である傾向がありました。

今後の治療に何を意味するか

日常的な例えで言えば、コリスチンは細菌の外殻をこじ開けるバールのように働き、バクテリオシンはその隙間から入り込み内側の生命維持膜を攻撃します。細胞被膜の脆弱な二点を同時に攻撃することで、A. baumanniiが単純な遺伝的変化で適応するのを格段に難しくします。これらの実験は試験管内で行われたものですが、従来の抗生物質と天然の細菌性ペプチドの慎重に選ばれた組み合わせは、最後の手段薬の有用期間を延ばし、治療不可能と思われた病院感染に対する新たな選択肢を提供する可能性が示唆されます。

引用: Rubio, T., zur Nedden, T., Zedek, S. et al. Combinations of colistin and bacteriocins prevent the selection of colistin resistance in Acinetobacter baumannii. Commun Biol 9, 599 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09883-6

キーワード: 抗生物質耐性, Acinetobacter baumannii, コリスチン, バクテリオシン, 併用療法