מתח כרוני גורם לאוליגואסתנוזוספרמיה דרך ציר המיקרוביום‑ויטמינים‑Sting1/Slc9c2

כאשר המתח מגיע למערכת הרבייה

רבים יודעים שתחושת מתח מתמשכת יכולה לרוקן אנרגיה, להפריע לשינה ולהאפיל על מצב הרוח, אך מעטים מודעים לכך שהיא עשויה גם להזיק בשקט לפריון הזכרי. מחקר זה בעכברים חושף כיצד מתח פסיכולוגי ממושך יכול להקטין את מספר ותנועת הזרעים לא רק על‑ידי הורמונים, אלא על‑ידי הפרעה לחיידקי המעי ולוויטמינים שהם מסייעים לספק. העבודה מצביעה על קו תקשורת סמוי בין המוח, המעי והאשכים — ומציעה כי תמיכה בחיידקים מועילים ובחומרים מזינים מרכזיים עשויה יום אחד לעזור להגן על הפוריות בגברים לחוצים.

ממאמץ נפשי לפחות זרע

החוקרים שאלו תחילה האם מודל עכבר מוכר של מתח פסיכולוגי כרוני יוכל לחקות צורה שכיחה של אי פוריות זכרית שנקראת אוליגואסתנוזוספרמיה, שבה הזרעים גם מעטים וגם איטיים מדי. עכברים שנחשפו שוב ושוב לשחייה בכפייה פיתחו סימנים חזקים של חרדה ודיכאון, יחד עם עלייה בהורמוני המתח מהציר מוח‑אדרנל. כאשר בדקו את הזרע באופן אוטומטי, בעכברים הלחוצים הייתה כמות זרע בערך בחצי מהקונסנטראציה של קבוצת הבקרה ותנועתיות נמוכה משמעותית. גם סמנים להתפתחות הזרע בתוך האשכים ירדו, ומבחני הרבייה הראו הירידות בריבוי ההריונות ובגודל הגורים. יחד, ממצאים אלה הראו שמתח מתמשך בלבד יכול לפגוע בהפקה ובביצוע הזרע.

המעי כמתווך

מכיוון שהמעי רגיש מאוד להורמוני מתח, הצוות בחן בהמשך את המעי. בעכברים הלחוצים חוסמי החלבון שמצמדים את השכבה המעי־הפנימית נחלשו, מה שמעיד על מחסום "דליף". חסימת קושרן של הקולטן לגלקוקורטיקואידים — נקודת העגינה המרכזית להורמוני המתח — בעזרת תרופה השיבה בחלקה הן את שלמות המעי והן את איכות הזרע, וקישרה את הנזק לסיגנלינג הורמונלי. כדי לבדוק האם חיידקי המעי עצמם היו חלק מהבעיה, המדענים השתילו חיידקים צואתיים מתורמים לחוצים או מבוקרים בעכברים חדשים שאצלם המיקרוביום הושמד על‑ידי אנטיביוטיקה. בעלי החיים שקיבלו חיידקים מתורמים לחוצים פיתחו את אותן ירידות בכמות הזרע, בתנועתיות ובפוריות, למרות שמעולם לא חוו מתח, דבר שהגלה כי קהילות מעי מופרעות יכולות לגרום לבעיות רבייה מרחוק.

חיידק מועיל ווויטמינים חסרים

מיפוי DNA חיידקי הראה שמתח כרוני הקטין את המגוון הכולל במעי הדק ובמידה מיוחדת הפחית את Lactobacillus, קבוצה של חיידקים שמקושרת לעתים קרובות לבריאות המעי והרבייה. השפע של חיידקים אלה עקב בחוזקה אחרי מדדי כמות ותנועתיות הזרע. כאשר עכברים לחוצים קיבלו Lactobacillus דרך הפה לאורך תקופת המתח, איכות הזרע וסמני האשכים שלהם השתפרו ותוצאות הפוריות חזרו לכיוון הנורמה. במקביל, ניתוחים כימיים של תכולת המעי, הדם והאשכים גילו כי המתח הפריע לחומצות מרה ולוויטמינים המסיסים בשומן, במיוחד ויטמינים A ו‑E, החשובים להתפתחות תאי הנבט ולהגנה מפני נזק חמצוני. רמות מספר חומצות מרה ושרידי ויטמינים אלה ירדו במחזור הדם וברקמת האשך, וירידות אלה נקשרו בצמצום ה‑Lactobacillus ובהחמרת מדדי הזרע.

שני מתגים מולקולריים באשך ובזרע

כדי להבין כיצד שינויים מטבוליים אלה משנים תאים, הצוות בחן פעילות גנים באשכים ובאפידידימיס, שם הזרעים מבשילים. באשכים של עכברים לחוצים בלט גן אחד: Sting1, מתג מרכזי במסלולי חיסון מולד ותכנות־מוות תאי, הופעל בחוזקה. הגברה מלאכותית של Sting1 בחיות בריאות הספיקה להפחית ייצור זרע, בעוד שהשתקה שלו בעכברים לחוצים הצילה חלקית את מספר הזרעים. גם טיפול ב‑Lactobacillus וגם מתן תוספי ויטמין A ו‑E הורידו את ביטוי Sting1, וקישרו איזון ויטמיני מונחה חיידקים למתג דלקתי זה. לעומת זאת, ירידה בתנועתיות הזרע נבעה מהאפידידימיס, שם גן שנקרא Slc9c2, המקודד למחליף היוני הספציפי לזרע NHE11 שעוזר לווסת pH פנימי ותפקוד הזנב, הוככב על‑ידי המתח. רמות נמוכות של NHE11 נקשרו לתנועתיות חלשה של הזרע וליכולת מוקשית לעבור שלבי הפעלה הדרושים להפריה. שיקום ביטוי Slc9c2, או מתן Lactobacillus או ויטמינים A/E, שיפרו את התנועתיות, והשתקה ניסויית של Slc9c2 ביטלה את השיפורים הללו.

מה משמעות הדבר לגברים תחת לחץ

במכלול, המחקר מתאר שרשרת אירועים שמתחילה במתח פסיכולוגי כרוני ומסתיימת בפחות זרע ופחות פעילות. הורמוני המתח מחלישים את מחסום המעי ומצמצמים אוכלוסיות Lactobacillus מועילות, אשר בתורן מוותרים על איזון חומצות המרה והוויטמינים A ו‑E. שינויים תזונתיים אלה מפעילים מסלול תכנות־מוות תאי באשכים דרך Sting1, חותכים את ייצור הזרע, ומחלישים את פעילות NHE11 באפידידימיס, מה שמאט את זנבות הזרע. למרות שהעבודה בוצעה בעכברים ונדרש מחקר נוסף בבני אדם, היא מציגה מחדש חלק מהמקרים של אי פוריות זכרית כמחלה מערכתית הכוללת את המוח, מיקרוביום המעי, חומרים מזינים ואיברי רבייה. כמו כן היא מציעה את האפשרות כי אסטרטגיות פרוביוטיות ותוספי ויטמינים מתוכננות בקפידה, לצד ניהול מתח, עשויות יום אחד לסייע בהגנה או בשיקום הפוריות בגברים החיים תחת מתח פסיכולוגי כרוני.

ציטוט: Zheng, JC., Jin, ZR., Liu, BH. et al. Chronic stress drives oligoasthenozoospermia via gut microbiota-vitamin-Sting1/Slc9c2 axis. Nat Commun 17, 4108 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-72450-4

מילות מפתח: אי פוריות זכרית, מתח כרוני, מיקרוביום של המעי, ויטמינים A ו‑E, ניידות זרע