结合人工智能揭示CCDC3介导的结直肠癌肝转移通路

这项研究为何重要

结直肠癌是全球最常见的癌症之一，许多死亡发生在肿瘤已转移到肝脏之后。临床上已知染色体高度不稳定的肿瘤通常更具侵袭性且更难治疗，但围绕肿瘤的非癌细胞如何促使肿瘤进入这种危险状态一直不清楚。本研究揭示了肿瘤周围支持细胞与癌细胞之间的一条隐蔽通讯线路，展示了驱动基因混乱并助长肝转移的一系列事件——并指出了可能阻断这一过程的新途径。

肿瘤周围的隐秘帮手

实体瘤并非仅仅是一团癌细胞；它们是一个生态系统。该生态系统中的一个关键成员是与癌症相关的成纤维细胞，这类结缔组织细胞会重塑肿瘤周围环境并分泌多种信号分子。研究者对原发结直肠肿瘤、匹配的肝转移灶、邻近的正常组织和血液样本进行了单细胞RNA测序，绘制出九类主要细胞类型的图谱，随后聚焦于癌细胞本身。他们发现肝脏中的特定肿瘤亚群表现出强烈的染色体不稳定性特征——染色体在复制和分裂过程中频繁出错——这与快速生长、耐药性和较差的生存率有关。

危险肿瘤细胞的数值评分

为判断哪些癌症风险更高，团队构建了一个综合“不稳定性指数”，整合了多层证据：基因表达模式、推断的染色体拷贝数变化以及已知的不稳定性相关基因。在肝转移灶中，高指数的肿瘤细胞远比原发肿瘤中常见。高指数细胞表现出过度活跃的细胞周期、更强的DNA损伤与修复活动，以及与侵袭和转移相关的特征。换言之，染色体越不稳定，癌细胞看起来越具侵袭性和适应性——支持了不稳定性不仅是癌症的副产物，而是其进展的驱动因素这一观点。

来自成纤维细胞的秘密信号

下一步问题是，肿瘤微环境中什么因素可能推动癌细胞走向这种不稳定状态。通过分析不同细胞类型通过信号分子“对话”的方式，研究者发现成纤维细胞与染色体不稳定的肿瘤细胞之间存在特别强的通讯。一类在肝转移中富集且与较差患者生存相关的成纤维细胞受到关注。当将这些成纤维细胞的活跃基因与高不稳定性癌细胞中的基因比较时，有一个基因脱颖而出：CCDC3，这是一种研究甚少的蛋白，主要由成纤维细胞产生，并且在肝病灶中比在原发肿瘤中丰度更高。肿瘤中CCDC3水平较高的患者往往生存期较短，提示这一信号可能是驱动侵袭性疾病的关键促进因子。

一个信号如何引发连锁反应

体外和动物实验揭示了CCDC3如何促进恶性表型。从肝转移灶提取的成纤维细胞分泌更多CCDC3，并且与癌细胞共培养时，增强了癌细胞的迁移、侵袭、克隆形成能力以及染色体不稳定的表现。将纯化的CCDC3添加到癌细胞中可重现这些效应，而在成纤维细胞中阻断CCDC3则会减弱这些效应。团队显示CCDC3与癌细胞上的受体CXCR3结合，进而激活细胞内的一个知名信使蛋白STAT3。STAT3被激活后进入细胞核，直接上调CDT1的生成，CDT1是一种参与许可DNA复制的蛋白。过量的CDT1扰乱了DNA复制的正常时序和准确性，促进染色体错误和不稳定性。

从机制到潜在治疗

通过有选择地阻断这条链中的各个步骤——CCDC3、CXCR3、STAT3或CDT1——研究者能够减弱癌细胞在培养皿和小鼠模型中的侵袭行为和生长。补充CCDC3的老鼠出现更大肿瘤和更多肝转移，而接受抗-CCDC3抗体或STAT3抑制剂治疗的老鼠则肿瘤生长更慢、肝病灶更少。这些发现勾勒出一条明确的成纤维细胞到肿瘤的信号通路，将肿瘤微环境与癌细胞内部的基因混乱联系起来。对于患者而言，这项工作表明针对CCDC3–CXCR3–STAT3–CDT1轴进行干预，或将CCDC3水平用作侵袭性疾病的预警信号，未来可能有助于预防或治疗结直肠癌的肝转移。

引用: Huang, R., Liu, Q., Jin, X. et al. Combining AI to reveal CCDC3-mediated pathways of colorectal cancer liver metastasis. npj Digit. Med. 9, 327 (2026). https://doi.org/10.1038/s41746-026-02457-0

关键词: 结直肠癌, 肝转移, 肿瘤微环境, 染色体不稳定性, 与癌症相关的成纤维细胞