多组学分析揭示与非小细胞肺癌免疫治疗反应和预后相关的肿瘤微环境特征

这项研究为何对肺癌患者重要

许多晚期肺癌患者现在接受能够增强免疫系统抗肿瘤能力的免疫治疗药物。但仍有大量患者未获益或出现肿瘤复发。本研究提出一个简单却关键的问题：对治疗有反应的肿瘤与无反应的肿瘤内部有何不同？这些差异能否指导对非小细胞肺癌患者的更好治疗？

逐细胞窥探肿瘤内部

研究者将多种强大的基因组工具结合，绘制了接受免疫治疗（常与化疗合用）患者的肺肿瘤详细图谱。他们并非对整个肿瘤的信号取平均值，而是分析单个细胞，识别免疫细胞、癌细胞及支持性细胞。通过比较治疗后深度缩小的肿瘤与未响应的肿瘤，研究发现成功的疗效与一种特定的杀伤性T细胞群体的存在密切相关，同时也与肿瘤微环境对免疫攻击的友好或排斥程度有关。

与更好预后相关的一类特殊杀伤性T细胞

在他们研究的所有免疫细胞中，有一类CD8 T细胞尤为突出。这些细胞以高表达基因ZNF683为标志。对免疫治疗反应良好的患者肿瘤中富含这些ZNF683阳性的CD8 T细胞，而未响应的肿瘤中此类细胞明显较少。团队在多种癌症类型和大规模患者队列中证实，ZNF683水平较高通常与更多免疫细胞浸润和更佳生存相关。随后他们基于与该T细胞群体相关的19个基因构建了一个风险评分，能够将肺腺癌患者分为低风险、免疫“热”型肿瘤和高风险、免疫“冷”型肿瘤。

冷肿瘤、抑制性信号与新的靶点

按该ZNF683相关风险评分划分的高风险肿瘤，免疫有益细胞较少，而癌细胞和髓系细胞更多，这类似于抵抗免疫治疗的“冷”肿瘤结构。研究者进一步分析这些肿瘤中细胞间的通讯，发现大量信号从髓系和癌细胞指向T细胞与自然杀伤细胞。其中的关键因子是SPP1，一种由髓系或癌细胞分泌、作用于免疫细胞受体的蛋白质。SPP1信号网络在未响应和高风险肿瘤中很强，但在有反应和低风险肿瘤中弱或缺失，提示SPP1有助于构建免疫抑制性微环境，使杀伤性T细胞无法进入或其活性受抑。

在动物模型中测试阻断SPP1

为了超越人类数据中的模式发现，研究团队转向小鼠肺癌模型。研究者用能阻断SPP1的抗体对带瘤小鼠处理，并与或不与抗PD-1免疫治疗药物联合给药。单独阻断SPP1即可减缓肿瘤生长，且与抗PD-1联合时疗效最佳。通过显微镜观察和单细胞分析，SPP1被阻断的肿瘤中活跃的CD8 T细胞增多，这些细胞产生杀伤癌细胞的毒性分子；而通常促进肿瘤生长的M2样巨噬细胞则减少。换言之，抑制SPP1将微环境从抑制状态转向免疫激活状态。

这对未来治疗的意义

对非专业读者而言，主要信息是：肿瘤中的免疫细胞并不相同，肿瘤周围的“社区”能接纳或排斥它们。该研究指出了一类与肺癌免疫治疗成功相关的特殊杀伤性T细胞，并建立了一个基于基因的评分，反映肿瘤免疫气候的“热”或“冷”。研究还将SPP1确定为帮助肿瘤躲避免疫系统的关键有害信号。在小鼠中阻断SPP1可以唤醒杀伤性T细胞并提高常规免疫治疗的效果。尽管还需更多临床试验，但这些发现为开发可通过血液或组织检测识别最可能受益患者的方法指明了方向，并提示通过联合治疗将耐药的肺肿瘤转化为免疫可攻克的肿瘤的潜在策略。

引用: Zhang, L., Zeng, J., Wen, J. et al. Multi-omics profiling reveals tumor microenvironment characteristics linked to immunotherapy response and prognosis in non-small cell lung cancer. npj Precis. Onc. 10, 179 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01474-2

关键词: 非小细胞肺癌, 免疫治疗, 肿瘤微环境, CD8 T细胞, SPP1信号