通过抑制溃疡性结肠炎中G6PD/6PGD的乳酰化，TIGAR调控肠粘液屏障完整性

为何肠道的粘滑屏障至关重要

我们的肠道内壁被一层滑腻的粘液覆盖，这层粘液将数万亿微生物阻隔在外。在溃疡性结肠炎这种长期炎症性疾病中，这层保护性外衣常常变薄或破裂，使细菌和刺激物直接接触肠壁。本文研究了粘液屏障失效的原因，将线索从专门分泌粘液的细胞内的糖代谢一路追溯到肠道损伤，并强调了一种名为TIGAR的分子，作为有前景的治疗靶点。

肠细胞中的隐蔽守护者

在结肠内，杯状细胞持续合成MUC2，这是一种形成内层保护凝胶的主要粘液蛋白。作者将注意力集中在TIGAR上——一种已知将葡萄糖导向产生NADPH的途径的蛋白，而NADPH是维持抗氧化能力的关键“还原力”。在化学诱导的结肠炎小鼠中，结肠内的TIGAR水平在数日内下降，恰好与粘液层变薄、上皮表面受损和细菌靠近组织的现象同时发生。当研究者在小鼠中选择性地只在肠上皮中敲除TIGAR时，结肠炎来得更早且更严重，表现为隐窝畸形、杯状细胞减少以及成熟MUC2显著降低。细胞化学指标显示NADPH耗竭、抗氧化系统受损以及活性氧和活性氮物质激增，将TIGAR缺失与强烈的氧化应激和屏障失效联系起来。

葡萄糖利用被改写为浪费性燃烧

为了解TIGAR如何影响代谢，研究团队对杯状细胞样细胞系和小鼠结肠组织中的数百种小分子进行了谱分析。去除TIGAR并没有改变细胞的葡萄糖摄取量或整体动物的耗氧速率，但深刻改变了这些葡萄糖的去向。利用标记葡萄糖，他们显示通过戊糖磷酸通路（NADPH的主要来源）的碳流减少，而更多碳被推向经典的糖酵解，终产乳酸。两个代谢物尤为突出：戊糖磷酸途径的枢纽代谢物6‑磷酸葡萄糖酸（6‑phosphogluconate）大量积累，乳酸在缺乏TIGAR的细胞和组织中上升，尤其在结肠炎期间。基因表达数据表明糖酵解相关酶上调，而两种关键戊糖磷酸酶G6PD和6PGD的蛋白水平未见明显变化，这提示它们的活性——而非丰度——受到抑制。

使抗氧化酶失能的化学标记

研究者随后揭示了阻断机制：乳酰化，一种以乳酸为供体将化学标记添加到蛋白质上的修饰。在结肠炎模型和炎症性细胞培养中，整体蛋白乳酰化增加，G6PD与6PGD均带有高水平的该修饰。质谱确定了各酶上的特定位点——G6PD的K432和6PGD的K38——为主要乳酰化位点。结构建模与突变实验显示，修饰这些位点会干扰G6PD形成活性二聚体的方式以及6PGD结合其辅因子的能力，显著降低它们产生NADPH的能力。阻断乳酸产生或在这些位点阻止乳酰化可以恢复酶活性、增加NADPH、降低氧化应激并改善MUC2的成熟。在TIGAR缺失的小鼠中，递送无法被乳酰化的G6PD和6PGD突变体可以维持粘液厚度并减少细菌侵入内层。

氧化还原失衡如何扰乱粘液加工

除了简单的氧化损伤外，团队还追踪到由一氧化氮驱动的第二波损伤。在结肠炎中一氧化氮升高导致S‑硝基化增加，这是一种可逆地作用于半胱氨酸残基的化学标记。一种名为AGR2的折叠辅助蛋白，对在内质网中将MUC2前体转化为成熟形式至关重要，在关键的半胱氨酸位点（Cys81）上出现大量S‑硝基化。该改变削弱了AGR2对MUC2前体的结合，导致错误折叠的蛋白积累和内质网应激升高，进一步减少了正确形成的粘液量。关键的中介者是硫氧还蛋白‑1（Trx1），这是一种对氧化还原敏感的酶，能根据自身的氧化状态要么去除、要么转移硝基。当G6PD和6PGD因乳酰化而迟缓导致NADPH短缺时，Trx1从保护性的去硝基化模式转变为有害的转硝基化模式，将硝基转移到AGR2上，加剧了粘液缺陷。

这对溃疡性结肠炎患者意味着什么

综合来看，这项工作勾勒出一个连锁反应：慢性炎症使肠上皮细胞中的TIGAR下降；这将葡萄糖从产生NADPH的途径转向其他方向，提升乳酸并使G6PD和6PGD发生乳酰化；NADPH生成下降，Trx1被过度氧化，AGR2过度硝基化，MUC2无法成熟，致使粘液屏障变薄并渗漏。对普通读者而言，信息是：肠道细胞燃烧糖类方式的细微转变，可能转化为肠道粘滑屏障的明显破裂。通过保护TIGAR功能、阻断G6PD和6PGD的有害乳酰化，或重新平衡Trx1与AGR2的化学状态，未来的治疗或可帮助加固粘液屏障并抑制溃疡性结肠炎的炎症。

引用: Wu, D., Su, S., Zhang, P. et al. TIGAR regulates intestinal mucus barrier integrity by inhibiting lactylation of G6PD/6PGD in ulcerative colitis. Nat Commun 17, 3382 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70263-z

关键词: 溃疡性结肠炎, 肠粘液屏障, TIGAR, 氧化应激, 葡萄糖代谢