神经元细胞中受损的α-突触核蛋白聚集物清除促使其通过隧道纳米管传播至小胶质细胞

为什么微小的蛋白质团块对大脑健康至关重要

帕金森病及相关疾病的标志之一，是称为α-突触核蛋白的蛋白质在脑细胞内缓慢积聚成团。这些团块会损害细胞，但大脑并非束手无策：它具备自身的清理队伍和支持性细胞。本研究探讨了神经元与脑内免疫细胞如何共同分担清除这些团块的负担，以及一种鲜为人知的细胞间桥梁——隧道纳米管，如何成为将有毒物质从受损神经元转移到更耐受的小胶质细胞的通道。

两类截然不同的清理队伍

作者比较了类人神经元细胞与人类小胶质细胞（大脑的常驻免疫细胞），并将二者暴露于预先形成的α-突触核蛋白纤维——一种实验室版本的有害团块。在两种细胞类型中，进入的团块都被摄取并送往称为溶酶体的小型回收隔室。然而，神经元在其溶酶体内积累的团块远多于小胶质细胞。随着时间推移，神经元的溶酶体酸性降低，对测试蛋白的分解能力也下降，表明其核心回收功能出现衰退。相比之下，小胶质细胞的溶酶体在含有α-突触核蛋白时，大体上保持了酸性和分解能力。

当回收失败时，损伤会蔓延

受损的溶酶体可能会渗漏甚至破裂。研究者使用膜破损标记和修复蛋白，发现神经元在暴露于α-突触核蛋白后经历的溶酶体损伤远多于小胶质细胞。受影响的神经元溶酶体失去运动性并出现聚集，这是功能失常的另一个迹象。小胶质细胞的反应则不同：它们启动了一种称为溶酶体自噬（lysophagy）的过程，针对性地清除受损溶酶体，同时促进新溶酶体的生成。控制溶酶体与清理基因程序的主调控蛋白在两类细胞中都进入了细胞核，但只有在小胶质细胞中下游基因被强烈激活。这种不对称意味着神经元难以恢复其回收系统，而小胶质细胞能够更新自身。

自噬：在神经元中受阻，在小胶质细胞中被增强

蛋白质团块通常通过自噬途径处理，即将不需要的物质包裹并输送到溶酶体。研究团队测量了自噬“通量”，发现α-突触核蛋白在很大程度上阻断了神经元中的这一流动，但对小胶质细胞影响不大。暴露于团块的神经元出现了一种货物-适配蛋白（p62）的积累，并且当该途径的最后一步被化学阻断时并未进一步增加，表现出传送带停滞的特征。相比之下，小胶质细胞生成更多p62，并在最后一步被阻断时显示出明显上升，表明通路仍在运行，甚至被上调。显微镜观察显示小胶质细胞中有更多位置使α-突触核蛋白、自噬标记和溶酶体聚集在一起，提示小胶质细胞在识别并引导团块走向降解方面更为高效。

用于有毒货物的纳米管通道

当神经元无法跟上垃圾处理时，会发生什么？研究显示它们将问题传递给小胶质细胞。当含有α-突触核蛋白的神经元的自噬被化学抑制时，更多团块被转移到相邻的小胶质细胞；而在刺激自噬时，转移减少。这些交换并不依赖于释放到培养基中的物质，而是指向直接的细胞间连接。作者聚焦于隧道纳米管——细胞间的细薄肌动蛋白桥，发现抑制神经元或小胶质细胞的自噬都会增加这些连接的数量以及通过它们移动的一般货物量。即便在小胶质细胞作为供体而非接收者时，损害其自噬也会增加向神经元的转移，这表明有缺陷的自我清理是促使细胞建立连接并传递聚集物的一个信号。

小胶质细胞迎难而上

研究还考察了来源于人类干细胞的多巴胺能神经元和小胶质细胞，这些细胞更类似于帕金森病中受影响的细胞。相同的模式再次出现：神经元积累更多的α-突触核蛋白，显示自噬受损的迹象，并依赖小胶质细胞接管清理工作。与过载神经元共培养的小胶质细胞，甚至仅暴露于其条件培养基中，也会提升自身的自噬。一旦它们通过纳米管接收到α-突触核蛋白，进入的大量团块会落入带有p62标记的结构中，符合朝向降解的路径。将神经元与小胶质细胞共培养能减少神经元内团块的数量和总体负荷，证实小胶质细胞作为有毒聚集物的有效“汇”存在。

这对帕金森病及其他疾病意味着什么

对非专业读者而言，主要信息是并非所有脑细胞在处理蛋白质垃圾方面能力相同。神经元，尤其是帕金森病中易受损的那些，具有脆弱的回收系统，容易被α-突触核蛋白团块压垮。相反，小胶质细胞是更为强健的清理者，能够通过微小的纳米管桥接吸收并分解神经元的多余聚集物，从而在一定程度上拯救神经元。但这种帮助也有代价：同一过程可能促成疾病相关蛋白在大脑中的传播。恢复神经元自噬或微调小胶质细胞清理功能的疗法，或许不仅能降低单个细胞内的有毒负担，还能减缓有害蛋白团块的细胞间传播。

引用: Chakraborty, R., Palese, F., Samella, P. et al. Impaired \(\alpha\)-Synuclein aggregate clearance in neuronal cells drive their spread to microglia through tunneling nanotubes. Nat Commun 17, 3832 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69930-y

关键词: 帕金森病, α-突触核蛋白, 小胶质细胞, 自噬, 隧道纳米管