果蝇 RasV12DlgRNAi 模型中 SHMT 的抑瘤功能：DNA 损伤与与 PLP 的协同基因-营养相互作用

为什么这个果蝇故事很重要

癌症常常重新安排细胞如何利用营养物质，但同样为肿瘤提供燃料的分子有时也能抑制它们。在这项研究中，研究者利用果蝇揭示了细胞内处理维生素相关化学反应的单一酶如何充当对抗癌症的刹车。他们显示，当该酶功能受损时，DNA 变得不稳定，肿瘤生长更具侵袭性，而一种常见的维生素和一种抗氧化剂可以在肿瘤生长与细胞死亡之间改变平衡。

细胞内微小的碳流枢纽

在细胞内部，称为一碳代谢的网络默默支持生命，通过为 DNA 合成和控制基因活性的化学标记提供构件。在该网络的中心是称为 SHMT 的酶，它与维生素 B6 的活性形式协同工作。SHMT 帮助将一种氨基酸转化为另一种，同时传递用于合成 DNA 的小碳单元。在许多人类癌症中，这种酶的某些形式水平升高，被认为有助于肿瘤生长。然而在一些癌症中，某一 SHMT 形式的低表达与更差的预后相关，这提示该酶在不同背景下也可能发挥抑瘤作用。

用果蝇观察肿瘤生长

为了解开 SHMT 的保护性角色，研究团队转向工程化果蝇——这些果蝇通过过度活化的 Ras 基因和细胞极性基因的丧失产生侵袭性眼部肿瘤。肿瘤会发出绿色荧光，使科学家能够在幼虫中追踪其大小和扩散。在这种背景下，SHMT 水平正常，因此研究者能通过 RNA 干扰有意降低该酶。当 SHMT 活性被降低时，原发肿瘤生长更大并更频繁侵入果蝇的神经系统，表明在这里 SHMT 起到抑制癌症进展的作用，而非促进作用。

DNA 构件、损伤与氧化应激

SHMT 通常供给一条合成胸苷酸（DNA 必需构件）的通路。当 SHMT 被沉默时，该构件的供应出现不足，导致 DNA 双链断裂激增以及肿瘤细胞内染色体明显断裂——这些都是基因组不稳定的明确迹象。这些细胞对造成 DNA 损伤的 X 射线和减缓 DNA 复制的药物也异常敏感，并且在发生断裂后难以修复。同时，活性氧（含氧有害分子）水平急剧上升。用胸苷酸（thymidylate）处理幼虫可以恢复 DNA 构件并降低 DNA 损伤与氧化应激，而抗氧化剂 N-乙酰半胱氨酸则减少了活性氧、染色体损伤和肿瘤生长。综上，这些发现指向这样一个事件链：DNA 构件供应不足促使氧化应激上升，进而攻击 DNA 并助推肿瘤进展。

一种维生素辅因子改变平衡

SHMT 的功能依赖于吡哆醛 5'-磷酸（PLP），即维生素 B6 的活性形式。研究者通过膳食阻断剂降低了果蝇体内这种维生素，并考察其与降低 SHMT 的相互作用。单独削减 SHMT 会加速肿瘤生长并增加 DNA 损伤；单独降低维生素 B6 的影响较轻。值得注意的是，两者同时发生时，氧化应激和 DNA 断裂出现了戏剧性升高，远超任一单独变化。然而，这并未产生成比例增大的肿瘤体积。相反，许多肿瘤细胞启动了关键的细胞死亡酶并经历凋亡，提示高度损伤的细胞被清除。大剂量抗氧化剂治疗再次降低了氧化应激、DNA 损伤和肿瘤大小，强调了活性氧在驱动这些结果中的核心作用。

对癌症与饮食的意义

这项工作表明，在活体动物中，SHMT 可以通过维持 DNA 稳定性并控制氧化应激而发挥抑瘤作用。当 SHMT 活性下降，尤其与维生素 B6 缺乏同时出现时，肿瘤细胞累积的 DNA 损伤可能既推动癌症进展，也可能在损伤过甚时触发细胞自我毁灭。该研究还揭示了 SHMT 与维生素 B6 之间直接的基因—营养相互作用，塑造了肿瘤的生长方式。尽管这些发现来自果蝇，但它们与某些人类癌症中观察到的模式相呼应，提示同时针对 SHMT、其维生素辅因子和活性氧可能为未来在不单纯依赖杀死分裂细胞的策略中提供思路。

引用: Angioli, C., Ferriero, A., Pilesi, E. et al. Tumor suppressor function of SHMT in a Drosophila Ras^V12Dlg^RNAi model: DNA damage and synergistic gene-nutrient interaction with PLP. Cell Death Dis 17, 427 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08602-7

关键词: 癌症代谢, DNA 损伤, 活性氧（ROS）, 维生素 B6, 果蝇肿瘤