Функция супрессора опухолей SHMT в модели Drosophila RasV12DlgRNAi: повреждение ДНК и синергетическое взаимодействие ген–питательное вещество с PLP

Почему эта история на плодовой мушке важна

Рак часто перенастраивает то, как клетки используют питательные вещества, но те же молекулы, которые питают опухоли, иногда могут их сдерживать. В этом исследовании учёные использовали плодовых мушек, чтобы выяснить, как один фермент, участвующий в витаминсвязанной химии внутри клеток, может выступать в роли тормоза для рака. Они показали, что при ослаблении этого фермента ДНК становится нестабильной, опухоли растут агрессивнее, а обычный витамин и антиоксидант способны сместить баланс между ростом опухоли и гибелью клеток.

Крошечный центр углеродного транспорта клетки

Внутри клеток сеть, известная как метаболизм одноуглеродных групп, тихо поддерживает жизнь, подавая строительные блоки для синтеза ДНК и химические метки, контролирующие активность генов. В центре этой сети находится фермент SHMT, который работает совместно с активной формой витамина B6. SHMT помогает превращать одну аминокислоту в другую, передавая при этом одноуглеродные группы, необходимые для синтеза ДНК. В ряде человеческих опухолей уровни этого фермента повышены и считаются поддерживающими рост опухоли. Однако в некоторых раках низкие уровни одной из форм SHMT связаны с худшим прогнозом, что указывает на то, что в зависимости от контекста фермент может также действовать как супрессор опухолей.

Использование плодовых мушек для наблюдения за ростом опухолей

Чтобы распутать защитную роль SHMT, команда обратилась к плодовым мушкам, запрограммированным на развитие агрессивных опухолей глаза, вызванных сверхактивным геном Ras и утратой гена, отвечающего за клеточный поляритет. Эти опухоли светятся зелёным, что позволяет учёным отслеживать их размер и распространение в личинке. В этой системе уровни SHMT нормальные, поэтому исследователи могли целенаправленно уменьшить экспрессию фермента с помощью РНК-интерференции. При снижении активности SHMT первичные опухоли увеличивались в размерах и чаще вторгались в нервную систему мушки, показывая, что в этом случае SHMT действует как тормоз прогрессии рака, а не как его топливо.

Строительные блоки ДНК, повреждения и окислительный стресс

SHMT обычно снабжает путь синтеза тимидилата, необходимого строительного блока ДНК. При подавлении SHMT снабжение этого компонента нарушалось. В результате наблюдался всплеск двухцепочечных разрывов ДНК и видимо разрушенные хромосомы в опухолевых клетках — явные признаки нестабильности генома. Эти клетки также становились необычно чувствительны к ионизирующему излучению и препаратам, замедляющим репликацию ДНК, и испытывали трудности с восстановлением разрывов. Одновременно сильно повышались уровни реактивных кислородных видов — вредных молекул, содержащих кислород. Лечение личинок тимидилатом восстанавливало строительные блоки ДНК и снижало и повреждение ДНК, и окислительный стресс, тогда как антиоксидант N-ацетилцистеин уменьшал реактивные кислородные виды, повреждение хромосом и рост опухолей. В совокупности эти данные указывают на цепочку событий, при которой дефицит строительных блоков ДНК усиливает окислительный стресс, который затем атакует ДНК и способствует продвижению опухолей.

Витаминный кофактор, который меняет расстановку сил

SHMT зависит от пиридоксаль-5′-фосфата — активной формы витамина B6 — для своей функции. Исследователи снизили уровень этого витамина у мушек с помощью пищевого блокатора и изучили, как это взаимодействует с уменьшением SHMT. Сокращение только SHMT ускоряло рост опухолей и усиливало повреждение ДНК. Снижение только витамина B6 оказывало более слабое влияние. Поразительно, что сочетание обоих факторов вызывало драматический всплеск окислительного стресса и разрывов ДНК, значительно превышавший эффект каждого из них по отдельности. Тем не менее это не приводило к пропорционально большему росту опухолей. Вместо этого многие опухолевые клетки включали ключевой фермент апоптоза и погибали, что говорит о том, что сильно повреждённые клетки удалялись. Высокая доза антиоксиданта вновь снижала окислительный стресс, повреждение ДНК и размер опухолей, подчёркивая центральную роль реактивных кислородных видов в этих процессах.

Что это значит для рака и питания

Это исследование показывает, что в живом организме SHMT может выступать как супрессор опухолей, помогая сохранять стабильность ДНК и сдерживать окислительный стресс. При снижении активности SHMT, особенно в сочетании с дефицитом витамина B6, опухолевые клетки накапливают повреждения ДНК, которые либо способствуют прогрессии рака, либо, при чрезмерном уровне повреждений, запускают их гибель. Работа также выявляет прямое взаимодействие ген–питательное вещество между SHMT и витамином B6, определяющее характер роста опухолей. Хотя эти выводы получены на плодовых мушках, они перекликаются с наблюдениями в некоторых человеческих опухолях и предполагают, что совместное нацеливание на SHMT, его витаминный кофактор и реактивные кислородные виды может помочь разработать стратегии контроля роста опухолей, не ограничиваясь исключительно уничтожением делящихся клеток.

Цитирование: Angioli, C., Ferriero, A., Pilesi, E. et al. Tumor suppressor function of SHMT in a Drosophila Ras^V12Dlg^RNAi model: DNA damage and synergistic gene-nutrient interaction with PLP. Cell Death Dis 17, 427 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08602-7

Ключевые слова: метаболизм рака, повреждение ДНК, реактивные кислородные виды, витамин B6, опухоли Drosophila