β-连环蛋白突变通过转录激活OXCT1，重编程酮体代谢以驱动肝细胞癌转移并抵抗生酮疗法

这对癌症与饮食有何意义

生酮饮食以高脂肪、极低碳水为特色，正被研究用来通过改变机体燃料来源来“饿死”肿瘤。该研究显示，对于一类重要的肝癌亚群，常见的基因改变使肿瘤细胞劫持酮体作为能量和生长来源。与其因生酮饮食而受损，这些癌症反而可能变得更难治疗并更易转移，这突出了基于饮食的癌症疗法必须与每个肿瘤的生物学特性相匹配。

深入了解肝癌与关键突变

肝细胞癌是最常见的肝癌类型，也是全球主要的癌症死亡原因之一。许多此类肿瘤携带称为β-连环蛋白（beta-catenin）的基因激活性突变，该基因通常参与调控细胞生长与信号响应。一个热点突变S33Y会使β-连环蛋白通路持续激活，并定义出一种独特的肝癌亚型。作者此前发现具有强烈酮体代谢的肿瘤对生酮饮食似乎反应较差。本研究聚焦β-连环蛋白突变肿瘤，探究该突变是否使肝癌对生酮疗法本质上具有抗性，以及可能的机制。

“低糖”饮食为什么无法抑制肿瘤

研究者在小鼠体内比较了携带或不携带S33Y β-连环蛋白突变的人源肝癌细胞，在普通饮食或生酮饮食下的表现。在未携带突变的肿瘤中，生酮饮食明显减缓了肿瘤生长：肿瘤更小、更轻，尽管动物体重维持且血酮上升、血糖下降符合预期。鲜明对比的是，由β-连环蛋白突变驱动的肿瘤在两种饮食下均具有侵袭性生长，且未从生酮方案中获益。研究组在病人来源的肝肿瘤移植模型中观察到类似模式：生酮喂养缩小了β-连环蛋白正常的肿瘤，但并未抑制β-连环蛋白突变肿瘤的生长，表明这是真正的耐受性而非模型特异性效应。

癌细胞如何将酮体转化为生长燃料

为了解释这种耐受性，作者研究了突变β-连环蛋白如何重塑癌细胞内的酮体处理。他们聚焦于OXCT1——细胞分解酮体的主要酶，而在健康肝组织中这一过程通常很少见。β-连环蛋白突变细胞显著提高了OXCT1及其他酮体相关酶的表达，用标记酮体的代谢追踪显示这些细胞能高效地将酮体转化为谷氨酸，后者既是重要的构建模块也是能量来源。深入的分子实验揭示，突变的β-连环蛋白与其伙伴蛋白LEF1合作，结合OXCT1基因的调控区并激活其表达。在突变肿瘤中阻断OXCT1可降低谷氨酸生成并消除它们对生酮饮食的耐受性，表明该酶是关键的代谢“开关”。

重编程的燃料利用也驱动癌症转移

研究进一步表明，OXCT1不仅帮助肿瘤在低碳环境中存活——它还使肿瘤更易发生转移。当在肝癌细胞中提高OXCT1表达时，这些细胞在体外实验中迁移和侵袭性增强，并在小鼠肝脏中形成更多的转移结节。基因分析将高OXCT1与信号蛋白STAT3的激活及上皮—间质转化程序（细胞松动连接并获得更具移动性与侵袭性的状态）联系起来。在动物实验中，β-连环蛋白突变肿瘤表现出强烈的STAT3激活和广泛的转移，但敲低OXCT1在很大程度上逆转了这些改变并减少了肝脏和肺部的菌落形成（colonization）。

这对生酮疗法意味着什么

通俗地说，这项工作表明携带常见β-连环蛋白突变的某些肝癌能将生酮疗法的初衷颠倒过来。这类肿瘤并非在碳水稀缺时被剥夺燃料，而是通过激活OXCT1燃烧酮体，将其转化为支持生长的分子，并启动有利于转移的通路。因此，仅靠生酮饮食对这一肿瘤亚型的患者可能既有风险又无效。研究结果建议对肿瘤进行β-连环蛋白与OXCT1状态检测，并开发阻断OXCT1的药物，以便通过阻止肿瘤将预期的治疗变为自身优势，来使基于饮食的策略更安全、更有效。

引用: Li, H., Qian, L., Ji, Y. et al. β-catenin mutation reprograms ketone body metabolism to drive hepatocellular carcinoma metastasis and resistance to ketogenic therapy via transcriptional activation of OXCT1. Cell Death Dis 17, 301 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08457-y

关键词: 生酮饮食, 肝癌, β-连环蛋白突变, 肿瘤代谢, OXCT1