泛素特异性蛋白酶26通过驱动软骨细胞肥大和矿化促进软骨内骨化

骨骼如何生长与自我修复

我们的骨骼在不断变化。手臂和腿部的长骨最初由柔软的软骨形成，随后在一个称为软骨内骨化的过程中转变为坚硬的骨组织。相同的程序也有助于骨折愈合——但当它在关节中过度激活时，也会助长骨关节炎。本研究揭示了一个关键的分子开关，一种名为USP26的蛋白，能够促进软骨细胞生长、硬化并对体重和运动等机械力作出反应。理解这一开关可能为在促进骨修复的同时减缓关节损伤开辟新途径。

从柔软的软骨到坚硬的骨的旅程

在发育中的胚胎和愈合的骨折中，称为软骨细胞的专门化细胞首先增殖，然后增大，最后帮助沉积矿物形成骨组织。作者发现USP26的丰度正是在这一转变发生的时间和地点显著上升：在发育中小鼠肢体骨的中部、连接愈合骨折的软骨修补组织（骨痂）以及骨关节炎关节中过度生长的软骨区域。当在体外促使软骨细胞成熟时，USP26的水平与肥大（细胞增大）和矿化的经典标志物同步上升。这些模式表明USP26充当了软骨向骨转换的加速器。

缺失USP26会发生什么

为检验USP26的作用，研究团队构建了仅在软骨细胞中敲除该蛋白的小鼠。这些动物表现为四肢和椎骨变短，反映出骨骼生长受阻。它们的生长板——通常新骨形成的区域——显示出肥大软骨细胞减少、软骨矿化减少以及驱动骨形成和血管侵入的关键基因表达降低。当这些敲除小鼠发生股骨骨折时，其骨痂中软骨和骨组织减少，成像显示修复组织更脆弱、矿化程度更低。与此同时，从关节软骨中删除USP26可在实验性诱导的骨关节炎中起到保护作用：骨赘更少，软骨表面更光滑，疾病严重程度评分更低。综合来看，这些发现表明USP26具有双重性——它对正常生长和修复是必需的，但在病变关节中也促成有害的骨过度生长。

通过细胞“发电厂”为成骨提供燃料

软骨细胞的增大和矿化需要大量能量。研究者发现，USP26通过维持健康的线粒体（细胞的发电厂）来满足这一需求。缺乏USP26时，软骨细胞的葡萄糖摄取减少，ATP（细胞的能量货币）产生降低，乳酸生成也减少。它们的线粒体数量减少、碎裂增多且功能受损，伴随呼吸活性和参与氧化磷酸化基因表达的下降。名为FBP2的蛋白成为关键联结点：在缺失USP26的情况下，FBP2水平显著上升。已知FBP2能使细胞远离葡萄糖燃烧并抑制线粒体生物发生。在本研究中，阻断USP26缺失软骨细胞中的FBP2可恢复葡萄糖利用、线粒体量和能量生成，并重新激活其增大和矿化能力。在骨关节炎模型中，抑制FBP2也加剧了软骨的骨化，强调了USP26–FBP2平衡如何塑造与骨相关的结果。

机械力如何激活USP26

骨骼不断感知并适应机械力。研究团队发现，承受重负荷的软骨区域——例如承重的关节骨端——显示出更高的USP26水平。在培养的软骨细胞中，施加可控的压缩可提升USP26，并同时激活驱动肥大和矿化的基因。这一机械信号通过雌激素受体α（ER‑α）传导，ER‑α是一种对激素有反应的转录因子。在压缩条件下，ER‑α通过特定位点（丝氨酸118）的磷酸化被激活并直接结合USP26基因调控区的短DNA序列。突变该DNA位点或ER‑α的磷酸化位点都会削弱USP26的上调，维持较高的FBP2水平，并减弱向成骨转变的代谢和发育性变化。在被迫跑步并过度负荷膝关节的小鼠中，仅在软骨细胞中删除USP26同样减少了骨质过度生长和软骨损伤，证实其在体内作为机械“感受—效应器”的角色。

这对骨骼与关节意味着什么

简而言之，USP26帮助软骨细胞将机械负荷和燃料供应转化为成骨活性。它通过降低FBP2、维持强健的产能线粒体并促进软骨细胞肥大和矿化来实现这一点。这使得USP26对于正常的骨骼生长和有效的骨折愈合至关重要。但在暴露于慢性过载的老化或受伤关节中，同一路径似乎会驱动软骨的硬化和过度生长，这正是骨关节炎的特征。未来通过靶向USP26本身或其下游伙伴FBP2的疗法，或许可以在需要更多骨生成时（如创伤后或生长障碍中）有选择地增强软骨内骨化，同时在面临退行性疾病风险的关节中将其抑制。

引用: Li, C., Xu, Y., Zhou, L. et al. Ubiquitin-specific protease 26 facilitates endochondral ossification by driving chondrocyte hypertrophy and mineralization. Bone Res 14, 41 (2026). https://doi.org/10.1038/s41413-026-00517-5

关键词: 软骨内骨化, 软骨细胞肥大, 线粒体代谢, 机械传导, 骨关节炎