成骨细胞来源的骨调素通过 ITGB8/RRM2 调控降低线粒体呼吸和线粒体 ATP 生成从而抑制破骨细胞形成

这对骨骼为何重要

骨质疏松在数以百万计的老年人中悄然削弱骨骼，尤其是绝经后的女性。现有大多数药物通过广泛减慢骨吸收或增强成骨来发挥作用，但常伴随副作用。本研究揭示了骨组织内一种天然的“刹车”机制：由成骨细胞产生的一种蛋白，能告知破骨细胞降低能量消耗，从而降低其破骨能力。理解这一内在安全系统，或能为更安全、更有针对性的骨质疏松治疗提供灵感。

骨细胞之间的隐藏信号

骨骼健康取决于两类主要细胞之间持续的拉锯战。成骨细胞负责新骨形成，破骨细胞则溶解旧骨以便更新。作者将注意力集中在一种此前被忽视的信号——骨调素（osteomodulin，简称 OMD）上，这是一种由成骨细胞分泌到骨基质中的小型蛋白。通过挖掘来自不同骨质疏松模型的多个大型基因组数据集，他们发现 OMD 基因在脆弱骨中持续下调。在检查绝经后女性的骨组织和血液时，骨质疏松患者在骨组织和循环中均表现出较低的 OMD 水平，且低 OMD 水平与快速骨丢失的标志物相关。在雌激素缺失的鼠模型中也出现了类似下降，提示 OMD 的减少可能是骨质变弱的共同特征。

当刹车被移除会发生什么

为检验因果关系，研究团队构建了缺失 OMD 的小鼠。当 OMD 在全身或仅在成骨细胞中被删除时，动物的松质骨严重减少，活跃的破骨细胞沿骨面大量增加。相比之下，仅在破骨细胞前体中去除 OMD 几乎无影响，这暗示 OMD 通常作为成骨细胞传递给其相邻破骨细胞的信号。在体外培养中，与产生较少 OMD 的成骨细胞共同培养时，破骨细胞前体会分化为体积大、攻击性强的破骨细胞。补充纯化的 OMD 蛋白则扭转了这一情况：显著减少这些多核骨吸收细胞的形成，并破坏它们用于附着和溶骨的特化“密封环”结构。

将细胞“发电厂”功率调低

研究者进而探寻这一成骨细胞信号如何强力抑制破骨细胞。分析指向了能量代谢。破骨细胞能量需求高，极依赖线粒体这一“细胞发电厂”来生成 ATP。当破骨细胞前体暴露于 OMD 时，与线粒体呼吸相关的基因和蛋白表达下调，线粒体 DNA 拷贝数下降，且直接测量显示线粒体的耗氧量和 ATP 产出降低。糖酵解（作为备用的糖类分解途径）仅轻微上升，无法完全弥补能量缺口。因此，细胞的线粒体膜电位下降，整体代谢谱向能量受限状态转变。这些变化与关键酶亚基 RRM2 水平下降密切相关，RRM2 有助于提供维持线粒体 DNA 所需的核苷酸底物。

从表面感受器到基因的逐步链路

更深入研究中，团队追踪出一条将外部蛋白连接到内部能量控制的信号链。发现 OMD 可与破骨细胞前体表面的特定受体整合素 β8（integrin β8）结合。该相互作用抑制分子开关 RhoA 的活性，并增加调控因子 YAP 的磷酸化，使 YAP 离开细胞核。没有 YAP 与 TEAD 蛋白在 DNA 上共同行动，Rrm2 基因表达被压低。RRM2 下降导致线粒体所需的核苷酸减少、线粒体 DNA 降低、电子传递链组分减少，最终线粒体 ATP 产出受损。当研究者用小分子抑制 RRM2 时，破骨细胞形成与线粒体功能的下降与 OMD 处理时类似。相反，强制使细胞过表达 RRM2 在存在 OMD 的情况下部分挽救了它们的能量产生和破骨细胞发育。

测试潜在的新治疗角度

最后，研究评估了增强这一天然刹车能否在活体中保护骨骼。在切除卵巢以模拟绝经后骨丢失的小鼠中，定期注射重组 OMD 蛋白或 RRM2 阻断药物 osalmid 均能保持骨结构。受治小鼠的骨小梁更致密，破骨细胞数量减少，且这些破骨细胞内的线粒体蛋白水平较低。在由细菌毒素触发的快速炎症性骨丢失模型中也观察到类似益处。重要的是，短期治疗未见对主要器官的明显损害，但仍需更长期、详尽的安全性评估。

这对未来治疗意味着什么

综上，研究揭示骨调素在骨中充当关键的“和平维持者”。当由成骨细胞产生时，它通过整合素 β8 对破骨细胞前体进行重编程，节流其线粒体能量供应，使其不能过度增生或过度工作。在骨质疏松中，这一刹车似乎减弱，使得吸骨细胞变得更有活力和破坏性。通过恢复 OMD 水平或靶向下游能量酶 RRM2，或有望温和减缓骨吸收而非完全阻断，为保护老化骨骼提供一种以代谢为中心的新策略。

引用: Jiang, X., Chen, H., Hou, W. et al. Osteoblast-derived osteomodulin restrains osteoclastogenesis via ITGB8/RRM2-mediated reduction of mitochondrial respiration and mitochondrial ATP production. Exp Mol Med 58, 879–897 (2026). https://doi.org/10.1038/s12276-026-01682-7

关键词: 骨质疏松, 骨重塑, 破骨细胞, 线粒体代谢, 骨调素