מתן אזיתרומיצין אמפירי משנה את המיקרוביוטה העליונה של דרכי הנשימה ואת ה‑resistome ללא תועלת אנטי‑דלקתית בקוביד‑19

מדוע זה חשוב בשימוש יומיומי באנטיביוטיקה

בחודשים הראשונים של מגפת הקוביד‑19, רבים קיבלו את האנטיביוטיקה אזיתרומיצין בתקווה שתרגיע דלקת מזיקה או תעזור להילחם בנגיף. המחקר שואל שאלה פשוטה לכאורה אך מכרעת: מה עשה כל השימוש הנוסף באנטיביוטיקה בתוך האף והגרון של המטופלים—המקומות שבהם הנגיף נתפס ראשון? במעקב אחרי יותר מאלף מבוגרים מאושפזים מציגים החוקרים כי אזיתרומיצין הפר באופן בולט את קהילת המיקרובים בדרכי הנשימה העליונות והגביר את ביטוי גני העמידות לאנטיביוטיקה—וללא הסיפוח הצפוי של מענה אנטי‑דלקתי.

כיצד נערך המחקר

המדענים נעזרו בפרויקט ארצי בארצות הברית שעקב אחרי 1,164 מבוגרים מאושפזים עם קוביד‑19 ב‑20 בתי חולים בין 2020 ל‑2021. המטופלים חלפו באופן טבעי לשלוש קבוצות: אלה שקיבלו טיפול אמפירי באזיתרומיצין, אלה שניתנו להם אנטיביוטיקות אחרות, ואלה שלא קיבלו אנטיביוטיקה. מדגמי נחיר שנלקחו שוב ושוב במשך חודש אפשרו לצוות להשתמש בטכניקה שנקראת מטרטרנסקריפטומיקה כדי לקרוא אילו מיקרובים פעילים ואילו גני עמידות מבוטאים. הם גם רצפו גנים קשורים לחיסון מתאים מדם ותאים מהאף כדי לבדוק האם אזיתרומיצין שינה את תגובות הדלקת של המטופלים.

מה קרה לתושבים הזעירים של דרכי הנשימה

כבר בתוך יום אחד מהתחלת הטיפול באזיתרומיצין ירד נפח הבקטריות הכולל באף, ותופעה זו ניכרה גם לאחר כ‑חמישה ימים של טיפול. אך הירידה לא הייתה אחידה. מיקרובים שמתרבים בדרך כלל בלי להזיק בדרכי הנשימה העליונות, כגון Neisseria ו‑Fusobacterium, נטו להידלץ. בינתיים מינים שיכולים לגרום למחלה, כולל זנים מסוימים של Staphylococcus ו‑Klebsiella, הפכו לשכיחים יותר. גם פטריות זינקו בכמותן באותו פרק זמן, מרמזת כי כאשר שכני החיידקים נדחקים לאחור, אורגניזמים אחרים עלולים לתפוס את הנישה שפונה.

שינויים נסתרים בגני עמידות

מעבר לספירה אילו מיקרובים נוכחים, החוקרים התמקדו ב"resistome"—המאגר של גנים שמאפשרים לחיידקים לעמוד בפני אנטיביוטיקות. אזיתרומיצין שייך למשפחת המקרולידים, והצוות מצא כי גנים המקנים עמידות למקרולידים ולתרופות קרובות התרחבו במהירות. כבר לאחר כמה ימים של טיפול מספר הגנים המובחנים של עמידות למקרולידים שמביעים פעילות היה גבוה בכ‑50 עד 70 אחוזים אצל מטופלי אזיתרומיצין לעומת אלה שלא קיבלו אנטיביוטיקה או קיבלו תרופות אחרות. חלקם של גנים אלה בתוך ה‑resistome הכולל כמעט והוכפל, ומעניין שהשינויים נמשכו לשבוע או יותר אחרי הפסקת האנטיביוטיקה.

אילו מיקרובים נושאים את הגנות החדשות

על ידי קורלציה בין גני העמידות לחיידקים הנמצאים, המחקר קישר את כלי ההגנה מפני מקרולידים הן לפתוגנים מוכרים והן לבעלי חיים שבדרך כלל נחשבים לשכנים תמימים. פתוגנים פוטנציאליים כמו Staphylococcus ו‑Streptococcus היו בקשר חזק עם גני עמידות מרכזיים כגון ermA ו‑msrA, מה שמרמז שחיידקים שגורמים לרוב לדלקת ריאות עלולים להפוך לקשים יותר לטיפול לאחר חשיפה לאזיתרומיצין. בו בזמן, תושבי אף שגרתיים כגון Corynebacterium ו‑Dolosigranulum גם הם הראו קשרים לגני עמידות, מה שמעיד שדרכי הנשימה העליונות יכולות לשמש מאגר שקט שבו עמידות לאנטיביוטיקה מצטברת ועלולה להתפשט.

אין סימן לאפקט המרגיע המקווה

לאזיתרומיצין יש מוניטין של הפחתת דלקת במצבים ריאתיים כרוניים, ולכן רבים הקלינאים קיוו שהוא יוכל לחסום את תגובות החיסון ההולכות ונוצקות בחולי קוביד‑19 קשים. עם זאת, כאשר השוו החוקרים דפוסי פעילות גנים חיסוניים בדם ובתאי האף של מטופלים שקיבלו ולא קיבלו אזיתרומיצין, הם לא מצאו הבדלים משמעותיים. רמות נגיף SARS‑CoV‑2 באף גם נראו דומות בין הקבוצות. במילים אחרות, בעוד שהתרופה שינתה באופן ברור את המיקרוביוטה וה‑resistome, היא לא נראה כי הקלה על דלקת מזיקה או הורידה את כמות הנגיף במאושפזים.

מה המשמעות לחולים ולבריאות הציבור

באופן מצטבר, הממצאים מציירים תמונה זהירה. בקוהורט גדול זה של אנשים מאושפזים עם זיהום ויראלי, השימוש האמפירי באזיתרומיצין לא סיפק תועלת אנטי‑דלקתית או אנטי‑ויראלית נמדדת, אך קידם פעילות וגידול של גני עמידות בדרכי הנשימה העליונות ושינה את האיזון המיקרוביאלי לכיוון מינים שעלולים להיות מזיקים יותר. עבור חולים בודדים, הדבר עלול להעלות את הסיכון לזיהומים חיידקיים מאוחרים שיהיה קשה יותר לטפל בהם. ברמה האוכלוסייתית, שימוש כזה מוסיף לבעיה הרחבה של עמידות לאנטיביוטיקה. העבודה מדגישה מסר פשוט לקלינאים ולציבור: בעת התמודדות עם מחלות ויראליות כמו קוביד‑19, שימוש באנטיביוטיקה "סתם כדי שיהיה" עלול להותיר תוצאות מתמשכות, וניהול אחראי של האנטיביוטיקות חיוני כדי להגן על יעילותן כאשר הן אכן נדרשות.

ציטוט: Glascock, A., Maguire, C., Phan, H.V. et al. Empiric azithromycin alters the upper respiratory microbiome and resistome without anti-inflammatory benefit in COVID-19. Nat Microbiol 11, 1100–1112 (2026). https://doi.org/10.1038/s41564-026-02285-8

מילות מפתח: אזיתרומיצין, COVID-19, מיקרוביוטה נשימתית, עמידות אנטיביוטית, ניהול אנטיביוטיקה