Quemliclustat 与化疗（有时伴随 zimberelimab）用于转移性胰腺腺癌：一项随机 I 期试验

这项研究为何重要

胰腺癌是最致命的癌症之一，部分原因在于通常在癌症已转移后才被发现，且常规化疗只为患者争取到有限的额外时间。本研究测试了一种新的药物策略，不仅直接攻击肿瘤细胞，还旨在消除一种使免疫系统无法发挥作用的化学“迷雾”。通过将一种叫 quemliclustat 的靶向药与常规化疗联合使用，有时再加上增强免疫的抗体，研究者探讨这种组合能否安全地延长生存并更好地利用机体自身的防御能力。

围绕肿瘤的化学护盾

胰腺肿瘤造成的微环境对免疫细胞极为不利。化疗杀死癌细胞时，细胞释放出一种叫 ATP 的分子到周围组织。细胞表面的一种酶 CD73 会迅速将 ATP 转化为腺苷，腺苷通常有助于抑制炎症并保护健康组织。然而在肿瘤内部，过高的腺苷水平像化学护盾一样抑制免疫攻击，帮助癌细胞存活。新型口服药物 quemliclustat 可阻断 CD73，旨在降低腺苷水平，使肿瘤环境对癌细胞不再友好并更利于免疫细胞活动。

在患者中测试新组合

ARC‑8 试验招募了那些癌症已发生远处转移且尚未接受转移性疾病治疗的患者。所有参试者都接受了标准的吉西他滨与白蛋白结合型紫杉醇（nab‑paclitaxel）化疗。在早期用于确定剂量的队列中，患者还同时接受了 quemliclustat 与一种叫 zimberelimab 的免疫检查点抗体，后者可解除对免疫细胞的分子“刹车”。在确立了安全剂量后，研究扩展到更大的队列，患者被随机分配接受化疗加 quemliclustat，有些同时加用 zimberelimab，有些则不加。主要目标是评估安全性并寻找早期的获益信号，例如肿瘤缩小和生存时间。

安全性与生存信号

在所有治疗组中，副作用与临床上对该化疗方案的预期相似，常见如乏力、恶心和血象下降。严重的免疫相关并发症并不常见，大多数严重问题更可能与化疗有关而非新药。将接受推荐剂量 quemliclustat 的患者合并分析后发现，约三分之一患者出现肿瘤缩小，约四分之三患者疾病得以控制。该组的中位总生存约为 16 个月，明显长于近几项仅化疗试验中约 9 至 12 个月的结果。与从既往研究构建的“合成”对照组的仔细比较显示，接受 quemliclustat 联合治疗的患者生存期大约延长了近六个月。

揭示药物如何重塑肿瘤微环境

为了解为何部分患者获益更多，研究团队分析了肿瘤活检和体外培养细胞的基因表达模式。他们关注一组称为 NR4A 的基因，这些基因在腺苷水平升高时会被激活。在体外实验中，加入腺苷或其前体会在胰腺肿瘤中存在的多种细胞类型中提升 NR4A 基因表达，而阻断 CD73 或腺苷受体则能抑制这种信号。在患者样本中，化疗本身在许多与肿瘤相关的细胞中增加了 NR4A 活性，这与细胞损伤后腺苷激增相一致。值得注意的是，起始肿瘤中 NR4A 水平较高的患者在 quemliclustat 治疗下往往存活更久，但在两项外部试验（患者接受了类似化疗但未用 quemliclustat）中并未观察到这一模式。

将免疫细胞重新召回战场

对肿瘤切片的高级成像显示，高 NR4A 区域附近激活的杀伤性 T 细胞较少，提示腺苷形成的梯度使这些细胞保持距离。在有治疗前后活检的患者中，quemliclustat 通常能降低肿瘤中的 NR4A 信号。那些 NR4A 降幅最大者显示出 T 细胞存在与活性基因标志物的最大上升，并且这些患者也有最好的总体生存率，其中超过一半在两年后仍存活。综合这些发现支持这样一个观点：阻断 CD73 能削弱腺苷“迷雾”，使免疫细胞更接近癌细胞并更有效地攻击它们。

这对患者可能意味着什么

这项早期试验的主要设计目的是评估安全性，并且缺乏传统的随机化仅化疗对照组，因此目前结果尚不能证明 quemliclustat 能延长生命。不过，该组合总体可耐受，且产生的生存时间与既往研究相比具有竞争力。生物学分析将药物暴露、肿瘤化学性质改变与免疫激活和患者结局联系起来，强化了针对腺苷通路作为有前景策略的论据。现在正在进行的一项更大规模的 III 期试验将检验将 quemliclustat 加入标准化疗是否确实能为面对转移性胰腺癌的患者带来生存获益。

引用: Wainberg, Z.A., Manji, G.A., Bahary, N. et al. Quemliclustat and chemotherapy with or without zimberelimab in metastatic pancreatic adenocarcinoma: a randomized phase 1 trial. Nat Med 32, 1267–1277 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04283-z

关键词: 胰腺癌, 肿瘤微环境, 免疫疗法, 腺苷通路, 临床试验