IL-1 以细胞类型特异的方式界定基于鲨烯的佐剂的功效与反应原性

为何疫苗辅助成分至关重要

现代疫苗常常需要额外助力以达到最佳效果，这种助力来自称为佐剂的成分。尽管这些辅助物能显著增强疫苗的保护力，但也可能引发手臂酸痛或短暂发热等反应。本研究深入考察了一类广泛使用的油基佐剂，并提出一个关键问题：能否在保持其强大保护性的同时降低副作用？

唤醒免疫系统的油滴

研究者聚焦于基于鲨烯的佐剂——微小的油包水微滴，这类佐剂已被应用于流感和新冠疫苗。其中两种（包括新冠佐剂 A-910823）含有一种称为α-生育酚的维生素E形式，先前与更强的抗体反应以及更明显的炎症反应有关。研究团队在小鼠接种新冠刺突蛋白疫苗的模型中，比对了含与不含α-生育酚的佐剂，并检查了注射部位的肌肉和引流淋巴结，这些部位是免疫反应最初组织的地方。他们发现α-生育酚影响显著：它启动了更多与炎症和细胞迁移相关的基因，尤其在淋巴结中表现突出。

位于故事核心的信号 IL-1

在所有基因变化中，有一路信号格外显眼——由称为 IL-1 家族分子驱动的信号通路。在接受 A-910823 的小鼠中，IL-1α 和 IL-1β 均显著上升，但来源于不同的细胞类型。IL-1α 主要来自嗜酸性粒细胞——一种在人类过敏和哮喘中熟知的白细胞；而 IL-1β 则在多种髓系细胞中上调，包括中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞。当研究者从佐剂中去掉α-生育酚时，IL-1β 尤其明显下降。他们在测试经人类批准的其他鲨烯佐剂模拟物时观察到类似模式，表明这种由α-生育酚–含油乳剂表现出的行为是一种共有特征。

将保护效应与副作用分离

团队进一步探讨这些 IL-1 信号如何转化为实际结果：保护性抗体与诸如肿胀和发热等短期反应。通过使用缺失特定受体或信号分子的基因敲除小鼠以及通过阻断 IL-1β，他们描绘出不同的回路。强效的抗体反应以及专门的辅助 T 细胞和生发中心 B 细胞的形成，依赖于通过关键适配蛋白 MyD88 在 CD11c 阳性细胞（如树突状细胞）内起作用的 IL-1β 依赖通路。局部注射部位肿胀主要则依赖来自注射部位附近嗜酸性粒细胞的 IL-1α。全身性发热则走另一条路线：IL-1β 触发 IL-6 的释放，进而激活 COX2 酶——这一著名的发热驱动因子可被常见的抗炎药抑制。当抑制 IL-6 或 COX2 时，发热减轻但抗体反应仍然强劲。

从小鼠到人类

为核实这些发现在人类中是否具有相关性，研究者在体外将来自健康志愿者的人类血细胞暴露于不同佐剂。与小鼠结果一致，含α-生育酚的鲨烯乳剂促使嗜酸性粒细胞产生 IL-1α，而不含α-生育酚的类似乳剂则不会。其他类型的佐剂，包括铝盐和皂苷基配方，在嗜酸性粒细胞中产生的 IL-1α 很少或几乎没有。这表明α-生育酚驱动的 IL-1 信号，尤其在嗜酸性粒细胞中的表现，是该类佐剂家族的独特指纹，并可作为未来人体研究中局部反应原性的标志物。

设计更安全、更强效的疫苗

总体而言，研究表明同一佐剂可以通过不同的细胞类型和信号通路同时产生保护作用与短暂副作用。通过树突状细胞发挥作用的 IL-1β 对于强大且持久的抗体反应至关重要，而来自嗜酸性粒细胞的 IL-1α 以及 IL-1β–IL-6–COX2 级联则调控肿胀与发热。对疫苗设计而言，这意味着功效与反应原性并非不可分割；原则上可以独立调控。通过针对或调节驱动副作用的特定分支——而不干扰赋予免疫力的分支——未来的佐剂有望提供既高效又更易耐受的疫苗。

引用: Yoshioka, Y., Nishinaka-Yoshioka, A., Kobiyama, K. et al. IL-1 delineates squalene-based adjuvant efficacy and reactogenicity in a cell-type-specific manner. npj Vaccines 11, 67 (2026). https://doi.org/10.1038/s41541-026-01420-0

关键词: 疫苗佐剂, 鲨烯乳剂, 白细胞介素-1, 反应原性, α-生育酚