IL-1 определяет эффективность и реактивность адъювантов на основе сквалена в зависи­мости от типа клеток

Почему адъюванты для вакцин важны

Современным вакцинам часто нужен стимул, чтобы проявить максимум эффективности, и этим стимулом служат ингредиенты, называемые адъювантами. Эти вспомогательные компоненты значительно повышают защиту, но могут вызывать местные боли в мышце или кратковременную лихорадку. В данном исследовании подробно рассмотрен широко используемый класс масляных адъювантов и поставлен важный вопрос: можно ли сохранить мощную защиту, одновременно снижая побочные эффекты?

Масляные капли, пробуждающие иммунитет

Исследователи сосредоточились на адъювантах на основе сквалена — крошечных масляных каплях в воде, уже применяемых в вакцинах против гриппа и COVID-19. Два таких адъюванта, в том числе адъювант A-910823 для COVID-19, содержат форму витамина E — α-токоферол, которая связывалась с более сильными антительнойными ответами, но также с повышенным воспалением. На модели вакцины против спайкового белка SARS-CoV-2 у мышей команда сравнила адъюванты с α-токоферолом и без него и изучила окружающую мышцу и лимфатические узлы, оттекающие от места инъекции, где формируется начальный иммунный ответ. Они обнаружили, что α-токоферол вносит существенные изменения: он включал гораздо больше генов, связанных с воспалением и миграцией клеток, особенно в лимфатических узлах.

Сигнал IL-1 в центре внимания

Среди всех изменений в экспрессии генов особенно выделялся один путь — сигнальная каскада, управляемая семейством молекул IL-1. У мышей, получавших A-910823, IL-1α и IL-1β были сильно повышены, но в разных типах клеток. IL-1α преимущественно вырабатывался эозинофилами — типом лейкоцитов, известным по аллергии и астме. Напротив, IL-1β возрастал в нескольких миелоидных клетках, включая нейтрофилы, моноциты и дендритные клетки. При удалении α-токоферола из адъюванта особенно резко снизился уровень IL-1β. Похожие закономерности наблюдались при тестировании одобренных для человека аналогов других скваленовых адъювантов, что показывает: это поведение характерно для масляных эмульсий, содержащих α-токоферол.

Разделение защиты и побочных реакций

Далее команда изучила, как эти сигналы IL-1 отражаются на реальных исходах: защитных антителах и кратковременных реакциях, таких как отек и лихорадка. Используя мышей, лишенных определенных рецепторов или сигнальных молекул, а также блокируя IL-1β, они проследили отдельные цепочки. Сильные антительныйные ответы и формирование специализированных хелперных Т-клеток и центровых B-клеток зависели от IL-1β и шли через ключевой адаптерный белок MyD88 в CD11c-положительных клетках, таких как дендритные клетки. Местный отек руки в основном зависел от IL-1α, производимого эозинофилами вблизи места инъекции. Системная лихорадка шла по другой траектории: IL-1β вызывал выброс IL-6, который в свою очередь активировал фермент COX2 — известный фактор развития лихорадки, действие которого можно блокировать распространенными противовоспалительными препаратами. При ингибировании IL-6 или COX2 лихорадка уменьшалась, тогда как антительныйный ответ оставался сильным.

От мышей к человеку

Чтобы проверить переносимость этих наблюдений на людей, исследователи подвергли клетки крови здоровых добровольцев воздействию разных адъювантов в лаборатории. Как и у мышей, эмульсии сквалена с α-токоферолом побуждали эозинофилы вырабатывать IL-1α, тогда как аналогичные эмульсии без α-токоферола этого не делали. Другие типы адъювантов, включая алюминиевые соли и сапониновые формулы, вызывали мало или вовсе не вызывали IL-1α в эозинофилах. Это указывает на то, что сигнализация IL-1, индуцируемая α-токоферолом, особенно в эозинофилах, является характерным «отпечатком» этой семьи адъювантов и может служить маркером местной реактивности в будущих клинических исследованиях.

Проектирование более безопасных и эффективных вакцин

В целом исследование показывает, что один и тот же адъювант может задействовать разные типы клеток и сигнальные пути для обеспечения защиты и для вызова кратковременных реакций. IL-1β, действующий через дендритные клетки, необходим для сильных и длительных антительных ответов, тогда как IL-1α из эозинофилов и цепочка IL-1β–IL-6–COX2 управляют отеком и лихорадкой. Для разработки вакцин это означает, что эффективность и реактивность не связаны неразрывно — их можно, в принципе, настроить независимо. Нацеливаясь или модулируя конкретные ветви, ответственные за побочные эффекты, не затрагивая при этом путь, ответственный за иммунитет, будущие адъюванты смогут обеспечить вакцины, одновременно высокоэффективные и лучше переносимые.

Цитирование: Yoshioka, Y., Nishinaka-Yoshioka, A., Kobiyama, K. et al. IL-1 delineates squalene-based adjuvant efficacy and reactogenicity in a cell-type-specific manner. npj Vaccines 11, 67 (2026). https://doi.org/10.1038/s41541-026-01420-0

Ключевые слова: адъюванты вакцин, эмульсия сквалена, интерлейкин-1, реактогенность, альфа-токоферол