IL-1 delineia a eficácia e a reatogenicidade de adjuvantes à base de esqualeno de forma específica por tipo celular

Por que os complementos vacinais importam

Vacinas modernas frequentemente precisam de um reforço para operar com o máximo de eficácia, e esse reforço vem de ingredientes chamados adjuvantes. Embora esses auxiliares possam tornar as vacinas muito mais protetoras, também podem causar dor no braço ou febre breve. Este estudo examina de perto uma classe amplamente usada de adjuvantes à base de óleo e faz uma pergunta central: podemos manter a forte proteção enquanto reduzimos os efeitos colaterais?

Gotas de óleo que despertam o sistema imunológico

Os pesquisadores focaram em adjuvantes à base de esqualeno — minúsculas gotas óleo-em-água já usadas em vacinas contra gripe e COVID-19. Dois desses, incluindo o adjuvante contra COVID-19 A-910823, contêm uma forma de vitamina E chamada α-tocoferol, que havia sido associada a respostas de anticorpos mais fortes, porém também a mais inflamação. Usando uma vacina com a proteína spike do SARS-CoV-2 em camundongos, a equipe comparou adjuvantes com e sem α-tocoferol e examinou o músculo próximo e os linfonodos de drenagem, onde as respostas imunes são inicialmente organizadas. Eles descobriram que o α-tocoferol fez uma grande diferença: ativou muito mais genes ligados à inflamação e ao movimento celular, especialmente nos linfonodos.

O sinal chamado IL-1 no centro da história

Entre todas as mudanças gênicas, um caminho se destacou — o sinalizado por uma família de moléculas conhecidas como IL-1. Em camundongos tratados com A-910823, tanto IL-1α quanto IL-1β aumentaram fortemente, mas em tipos celulares diferentes. A IL-1α provinha principalmente de eosinófilos, um tipo de glóbulo branco mais conhecido por alergia e asma. A IL-1β, em contraste, aumentou em várias células mieloides, incluindo neutrófilos, monócitos e células dendríticas. Quando os pesquisadores removeram o α-tocoferol do adjuvante, a IL-1β em particular caiu acentuadamente. Padrões semelhantes surgiram quando testaram análogos aprovados para uso humano de outros adjuvantes de esqualeno, mostrando que esse comportamento é uma característica comum de emulsões oleosas que contêm α-tocoferol.

Separando proteção de efeitos colaterais

A equipe então investigou como esses sinais de IL-1 se traduzem em desfechos do mundo real: anticorpos protetores e reações de curta duração como inchaço e febre. Usando camundongos sem receptores ou moléculas de sinalização específicas e bloqueando a IL-1β, mapearam circuitos distintos. Respostas de anticorpos fortes e a formação de células T auxiliares especializadas e de células B de centro germinativo foram conduzidas por uma via dependente de IL-1β que atua por meio da proteína adaptadora chave MyD88 dentro de células CD11c-positivas, como células dendríticas. O inchaço local no braço, no entanto, dependia principalmente da IL-1α proveniente de eosinófilos perto do local da injeção. A febre sistêmica seguiu outra rota: a IL-1β desencadeou a liberação de IL-6, que por sua vez ativou a enzima COX2, um conhecido indutor de febre que pode ser bloqueado por anti-inflamatórios comuns. Quando IL-6 ou COX2 foram inibidos, a febre diminuiu, mas as respostas de anticorpos permaneceram fortes.

De camundongos a humanos

Para verificar se essas descobertas podem ter relevância em pessoas, os pesquisadores expuseram células sanguíneas humanas de voluntários saudáveis a diferentes adjuvantes no laboratório. Assim como em camundongos, emulsões de esqualeno que contêm α-tocoferol provocaram eosinófilos a produzir IL-1α, enquanto emulsões similares sem α-tocoferol não o fizeram. Outros tipos de adjuvantes, incluindo sais de alumínio e formulações à base de saponina, produziram pouco ou nenhum IL-1α em eosinófilos. Isso sugere que o sinal de IL-1 impulsionado pelo α-tocoferol, especialmente em eosinófilos, é uma impressão digital distintiva dessa família de adjuvantes e pode servir como um marcador de reatogenicidade local em futuros estudos humanos.

Projetando vacinas mais seguras e mais eficazes

No geral, o estudo mostra que o mesmo adjuvante pode usar tipos celulares e vias de sinalização separados para gerar proteção e causar reações de curta duração. A IL-1β atuando por meio de células dendríticas é crucial para respostas de anticorpos fortes e duradouras, enquanto a IL-1α de eosinófilos e a cadeia IL-1β–IL-6–COX2 governam inchaço e febre. Para o design de vacinas, isso significa que eficácia e reatogenicidade não estão necessariamente entrelaçadas; na prática, elas podem ser ajustadas de forma independente. Ao direcionar ou modular os ramos específicos que conduzem os efeitos colaterais — sem perturbar o ramo que alimenta a imunidade — adjuvantes futuros podem proporcionar vacinas que sejam ao mesmo tempo altamente eficazes e mais fáceis de tolerar.

Citação: Yoshioka, Y., Nishinaka-Yoshioka, A., Kobiyama, K. et al. IL-1 delineates squalene-based adjuvant efficacy and reactogenicity in a cell-type-specific manner. npj Vaccines 11, 67 (2026). https://doi.org/10.1038/s41541-026-01420-0

Palavras-chave: adjuvantes de vacina, emulsão de esqualeno, interleucina-1, reatogenicidade, alfa-tocoferol