前病毒性NUP153与病毒蛋白和RNA结合调控正粘病毒感染中结构蛋白与非结构蛋白的比例

病毒如何把细胞的守门人变成帮手

许多由蚊子和蜱传播的致命病毒，包括引起登革热、寨卡、西尼罗热和蜱传脑炎的病毒，仍然缺乏针对性的治疗方法。本研究揭示了这些病毒如何劫持一种名为NUP153的人类蛋白——该蛋白通常是环绕细胞核的守门系统的一部分——以促进自身复制。分子水平上理解这种劫持机制，可能为开发以宿主为靶点的广谱新型抗病毒策略打开大门。

无治愈方案的一类病毒

正粘病毒属是一类由蚊子和蜱传播的小型RNA病毒，可导致严重的脑部感染、出血性疾病和终生并发症。它们的基因组是一条长链RNA，被翻译为一个巨大的多蛋白原，然后被切割成十个片段：三种构成病毒衣壳，七种作为复制和装配新颗粒的内部工具。为实现复制，这些病毒将细胞靠近细胞核的内质网（ER）改造为专门的“放大站”，在这里复制病毒RNA、合成蛋白并组装新病毒颗粒。由于目前尚无针对这类病毒的批准抗病毒药物，研究者日益关注病毒赖以生存的关键宿主因子作为潜在药物靶点。

把核门变成病毒加工车间

NUP153通常是核孔复合体的组成部分，这是一个巨大结构，调节RNA和蛋白在细胞核与细胞质之间的进出。作者发现，在感染多种正粘病毒属病毒时，细胞会增加NUP153的含量，并将部分NUP153从核膜重新分布到基于内质网的病毒放大站。利用先进显微技术，他们显示NUP153在内质网膜附近与病毒蛋白NS3和NS5及病毒RNA聚集在一起，同时在很大程度上与进行RNA复制的小囊泡分离。当在工程化细胞中快速降解NUP153时，感染细胞数量减少，释放的病毒量下降高达80–95%，尤其在感染早期——这些结果清楚表明NUP153具有“促病毒性”作用。

与病毒蛋白和RNA的直接接触

为弄清NUP153如何帮助病毒，研究者从被感染的细胞中拉下NUP153，并通过质谱和RNA测序鉴定其结合伙伴。他们发现NUP153可直接与两种关键病毒酶NS3和NS5结合，不需要RNA作为桥梁，并且还与病毒RNA的特定位点结合。其中一个RNA区域位于编码外壳蛋白E的基因片段末端，富含鸟嘌呤（G）。这一片段在许多正粘病毒属中高度保守，暗示其具有重要的共同功能。生物物理学测定显示，NUP153的RNA结合结构域识别这一富G序列，尤其是在该序列不折叠成紧凑的四链“G-四联体”结构时更为明显。同一结构域也对NUP153从细胞核移动到病毒放大站以及病毒高效复制是必需的。

重新平衡病毒的零件清单

只有当细胞从单一的病毒多蛋白原中产生正确比例的结构蛋白和非结构蛋白时，才可能形成新的病毒颗粒。团队测试了NUP153是否影响这种平衡。在使用类病毒RNA的试管翻译实验中，加入NUP153的RNA结合结构域改变了产生的蛋白产物：下游报告蛋白的产生减少，而对应结构蛋白的较短产物则相对增多。在缺乏NUP153的感染细胞中，总病毒蛋白水平下降，但比例发生变化：结构蛋白如E相对减少，而包括NS1、NS2B、NS3和NS5在内的几种非结构蛋白相对于E变得更丰富。这一变化并非由蛋白降解加速造成，而更可能源于病毒多蛋白原翻译方式的改变。因此，在感染早期，缺乏NUP153的细胞中病毒组装并释放完整颗粒的能力受限，导致向周围细胞的传播延迟。

多种病毒共享的薄弱点

作者将观察范围扩展到多种病毒。在寨卡病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒和登革热病毒感染过程中，NUP153同样移动到病毒RNA所在位点，且去除NUP153始终会减少感染细胞的比例和产生的子代颗粒数量。因为招募NUP153的富G RNA基序在该病毒家族中是保守的，并且NUP153的作用是微调组装颗粒所需的蛋白配比，研究表明存在一个共同且可利用的脆弱点。针对NUP153、病毒RNA与病毒蛋白之间的相互作用——而不必破坏NUP153的基本家务功能——可能成为一种新的以宿主为靶点的广谱抗病毒策略。

这对未来治疗为何重要

通俗地说，这项工作表明这些病毒劫持了细胞的守门人并把它改造成生产经理，引导细胞在恰当的时机更多地制造用于组装新病毒颗粒的外部部件。当NUP153被去除或被阻断时，“零件清单”变得不平衡：内部工具充足，但外壳零件不足，因此可感染颗粒大幅减少，尤其是在时间至关重要的感染早期。由于这种策略在许多具有医学重要性的黄病毒中是保守的，谨慎地破坏病毒与NUP153之间被劫持的伙伴关系，未来或许有助于预防或限制这一整类目前难以治疗的严重感染。

引用: Peters, M.B.A., Lindqvist, R., Kassa, E. et al. Proviral NUP153 binding to viral proteins and RNA regulates structural–nonstructural protein ratios in orthoflavivirus infection. Nat Commun 17, 3402 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71449-1

关键词: 正粘病毒属, NUP153, 病毒蛋白翻译, 宿主–病毒相互作用, 广谱抗病毒药物