NUP93 促进 SOX2 的核内转运以激活 G3BP1 转录并削弱胰腺癌对吉西他滨的应答

这项研究为何重要

胰腺癌是最致命的癌症之一，部分原因在于它常常对像吉西他滨这样的化疗药物产生抵抗。该研究揭示了胰腺癌细胞内部的一条隐蔽分子通路，这条通路帮助细胞修复吉西他滨旨在引发的 DNA 损伤。通过将这条链条从细胞边界追溯到遗传核心，作者们发现了一个新的薄弱环节，未来的治疗可能利用该环节来提高化疗的疗效。

核的门卫

每个细胞都将其 DNA 存放在一个受保护的隔室——细胞核内，细胞核上布满了被称为核孔的小型通道。蛋白质 NUP93 是这些通道的关键结构成分。通过挖掘大型癌症数据库并分析患者样本，研究人员发现胰腺导管腺癌中的 NUP93 水平显著高于正常胰腺组织。肿瘤中 NUP93 含量较高的患者其生存率往往更差。体外培养的胰腺癌细胞对 NUP93 尤其依赖：当降低其水平时，这些细胞增殖变慢且克隆形成减少，表明 NUP93 与侵袭性肿瘤行为相关。

癌细胞如何规避化疗

吉西他滨通过在 DNA 复制过程中插入自身来引发错误和断裂，从而阻止肿瘤细胞分裂。然而，癌细胞可以通过激活 DNA 修复系统来反击。比较高 NUP93 与低 NUP93 的肿瘤时，研究组发现参与 DNA 修复的基因在 NUP93 丰富时更为活跃。在细胞实验中，下调 NUP93 使胰腺癌细胞对吉西他滨敏感性大幅增加，而过表达 NUP93 则使细胞更难被杀死。缺失 NUP93 时 DNA 损伤标志增加，过度产生则使其减少；可视化断裂 DNA 的“彗星”实验也证实，缺乏 NUP93 的细胞在药物处理后积累了更多损伤。在小鼠模型中，缺失 NUP93 的肿瘤生长更慢且对吉西他滨的反应更好。

从核门到应激颗粒的中继

为了解 NUP93 如何增强 DNA 修复，研究人员考察了其与细胞应激颗粒的联系——这些是RNA与蛋白质的暂时聚集体，能帮助细胞在恶劣条件下存活。他们发现 NUP93 提升了核心应激颗粒蛋白 G3BP1 的水平。NUP93 增加时 G3BP1 上升；减少时 G3BP1 降低。重要的是，去除 G3BP1 会抵消 NUP93 促进细胞生长和吉西他滨耐药的作用，并在治疗后恢复 DNA 损伤。团队进一步将 G3BP1 的调控追溯到转录因子 SOX2：NUP93 在核孔处与 SOX2 发生物理相互作用并帮助将其运送入核内。进入核内后，SOX2 直接结合 G3BP1 基因的调控区，提升其表达。

从 RNA 保护到 DNA 修复

故事并未止步于 G3BP1。研究人员证明，G3BP1 反过来有助于稳定 RAD51 的信使 RNA（mRNA），RAD51 是一种高保真 DNA 修复通路——同源重组的核心因子。G3BP1 直接结合 RAD51 的 RNA 并减缓其降解，导致 RAD51 蛋白水平升高。有了更多的 RAD51，癌细胞更能修复吉西他滨引起的 DNA 断裂。耗竭 G3BP1 会使 RAD51 水平下降、RAD51 RNA 降解加快并导致 DNA 损伤积累。在小鼠模型中，抑制 SOX2 或 G3BP1 可减少肿瘤生长并显著增强吉西他滨的疗效，证实了这一中继在体内的关键作用。

一个可以帮助化疗发挥作用的新靶点

综述各环节，作者提出了一条明确通路：位于核孔的 NUP93 将 SOX2 送入细胞核，SOX2 激活 G3BP1，G3BP1 保护 RAD51 的 mRNA，从而提高 DNA 修复能力并帮助胰腺癌细胞抵抗吉西他滨。这条 NUP93–SOX2–G3BP1–RAD51 轴像一支内部救援队，修复化疗本应造成的损伤。通过破坏这条链中的一个或多个步骤，未来的疗法可能削弱癌细胞的防御，使现有药物更为有效，为改善这种公认难治疾病的预后带来新的希望。

引用: Sun, H., Yang, C., Du, J. et al. NUP93 facilitates the nuclear import of SOX2 to activate G3BP1 transcription and impairs gemcitabine response in pancreatic cancer. Cell Death Dis 17, 423 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08586-4

关键词: 胰腺癌, 吉西他滨耐药, DNA 修复, 核孔, 应激颗粒