在慢性淋巴细胞白血病中，B细胞受体与NOTCH1在调控代谢重编程方面的功能性协作

这对患者和家庭为何重要

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成年人中最常见的白血病，许多人可以与之共存多年，但部分病例会变得侵袭性更强且更难治疗。本研究提出了一个简单却关键的问题：是什么让某些CLL细胞生长更快并抵抗治疗？有没有办法利用它们的脆弱点？研究者揭示了两种白血病细胞上的关键开关如何联手改写细胞的能量利用方式，这既赋予了生长优势，也制造出一个潜在的代谢“阿喀琉斯之踵”，医生可能能够针对它进行打击。

两个相互对话的细胞开关

CLL细胞表面有一种称为B细胞受体（BCR）的天线，可以感知血液和淋巴结中的信号，促使细胞存活和分裂。许多患者的NOTCH1基因也存在改变，该基因编码另一种表面分子，激活后会向细胞核发送强有力的生长与存活信号。作者研究了来自具有高危“未突变”BCR模式的患者的CLL细胞，比对了NOTCH1正常与NOTCH1突变的细胞。他们发现，当BCR受到刺激时，会显著增强NOTCH1活性，尤其在携带突变的细胞中更为明显，强化了一个使白血病信号持续开启的反馈回路。

重塑白血病细胞的能量生成方式

基因表达谱和直接的能量消耗测量显示，NOTCH1突变的CLL细胞比无突变细胞更频繁地驱动其动力装置——线粒体。这些细胞在糖酵解（糖分解）和线粒体呼吸上都消耗更多燃料，产生更多的“电池”分子（ATP），并生成更多的活性氧种，这些都是发动机高速运行的信号。显微镜观察显示，NOTCH1突变细胞具有更多且更大的线粒体，形成致密的网络，并伴随额外的线粒体DNA。当BCR被激活时，这种本已高涨的代谢活动进一步上升，表明来自细胞外的信号可以将已处于准备状态的能量系统推向过速运行。

建立模型细胞系以解析能量引擎

由于来自患者的CLL细胞在体外不易增殖，研究团队构建了一个类白血病的细胞系MEC-1的两个版本：一个携带正常的NOTCH1，另一个携带一个截短且过度活跃的NOTCH1，两者都带有相同的高危BCR。这一受控系统复制了患者样本中观察到的情况。突变细胞比正常细胞消耗更多葡萄糖、产生更多ATP并具有更高的耗氧量，尤其在BCR被激活之后。使用标记营养物的详细追踪实验表明，在突变细胞中，葡萄糖被导向用于合成构建模块和保护性分子，而另一种营养物——谷氨酰胺，则成为进入线粒体内供给中心能量循环的主要燃料。

线粒体的主控因子与燃料成瘾

为了解NOTCH1如何重塑线粒体，研究者检查了染色质景观——DNA如何包装并被标记为活跃状态。他们发现，在突变细胞中，活性形式的NOTCH1直接结合在一个名为TFAM基因的附近，TFAM是线粒体DNA与功能的关键调控因子，并提升了其表达。阻断TFAM仅在NOTCH1突变细胞中减少了线粒体质量并诱导其死亡，表明这些细胞对这一线粒体程序有独特依赖性。在功能实验中，突变细胞在混合培养中比正常细胞生长更快。当团队阻断谷氨酰胺进入细胞时，突变细胞的生长优势消失，工程细胞和来自患者的NOTCH1突变CLL细胞都变得更加脆弱，揭示出对谷氨酰胺的强烈“成瘾”。

将弱点转化为治疗策略

研究随后测试了是否可以利用这种燃料依赖来增强现有药物的效果。Venetoclax是一种通过触发线粒体途径诱导CLL细胞死亡的靶向药物，对NOTCH1突变的细胞比对正常细胞更有效。值得注意的是，将阻断谷氨酰胺转运与venetoclax联合使用可显著增加白血病细胞的死亡率，这一协同效应特异性地发生在NOTCH1突变细胞中。即便是携带额外基因损伤、通常对药物耐受的模型，在此组合下也变得敏感。通俗来说，携带大量突变的白血病细胞通过依赖谷氨酰胺让线粒体高负荷运转；当切断这条燃料通路并同时施加促死信号时，它们的动力系统崩溃，细胞无法恢复。

接下来意味着什么

简言之，作者表明NOTCH1的遗传改变与通过B细胞受体接收到的信号协同作用，使特定的CLL细胞构建更大、更繁忙的“发电厂”，并在能量与生长上高度依赖氨基酸谷氨酰胺。这种依赖性使它们在阻断谷氨酰胺利用时异常脆弱，尤其是与像venetoclax这样的攻击线粒体的药物联合使用时。尽管仍需在更贴近临床的模型中进行更多验证，这一代谢脆弱性为为携带NOTCH1突变的CLL患者量身定制治疗提供了有前景的途径，有望通过将标准靶向药物与精心选择的代谢疗法配对来改善预后。

引用: Fascì, A., Vallone, F.E., Nabelsi, N. et al. Functional cooperation between the B-cell receptor and NOTCH1 in regulating metabolic reprogramming in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 40, 982–995 (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-026-02912-7

关键词: 慢性淋巴细胞白血病, NOTCH1 突变, 癌症代谢, 线粒体, 谷氨酰胺依赖