次世代シーケンシングと定量プロテオミクスを用いた膵外がんのマルチオミクスによるERBB2‑HER2の特徴付け

がん患者にとっての重要性

HER2という分子を標的にしたがん薬は、乳がんなど多くの患者の治療を一変させました。それでも、誰が確実に恩恵を受けるかを正確に予測するのは医師にとって難しい問題です。本研究は、一般的な遺伝学的検査や染色検査が、実際にはHER2関連シグナルに依存する腫瘍を見落としたり、逆に反応が見込めない患者を誤って陽性と判定したりすることを示しています。研究者らは、腫瘍内でHER2とその相手分子EGFRがどのように活性化されているかを直接測定することで、標的療法と患者をより精密にマッチさせる手法を提示しています。

標準検査の先を見据える

ほとんどの病院では、腫瘍が「HER2陽性」かどうかを判断するために二つの定型的な手法を使います。ひとつは顕微鏡下で細胞表面に存在するHER2タンパク質の量を示す染色、もうひとつはHER2遺伝子（ERBB2）のコピー数増加や変異を検出するDNA検査です。これらの手法は、修飾されていないHER2の存在量に着目しており、それが実際に成長シグナルを送っているかどうかは評価していません。一方で、標的薬には異なるクラスがあります。抗体薬物複合体は主にHER2が着床部位として存在することを必要とするのに対し、チロシンキナーゼ阻害薬はHER2/EGFRのシグナルスイッチが実際にオンになっている場合にのみ効果を発揮します。つまり、量だけを見ても誤解を招く可能性があるのです。

腫瘍の多層的な解析

この問題に取り組むため、研究チームは脳、肺、消化管など多様な進行がんの69人の患者から腫瘍をプロファイリングしました。各患者について、臨床的な次世代シーケンシングでDNAとRNAを解析するとともに、重要な手法としてレーザー・マイクロダイセクションで分離した腫瘍細胞に対して高感度なリバースフェーズプロテインアレイを用いました。これにより、全体のHER2タンパク量だけでなく、HER2やEGFR、さらに下流の主要なシグナル伝達タンパク質に付く特定の「オン」の修飾—リン酸化マーク—を定量できました。患者は、HER2の遺伝子変化、RNA過剰発現、両方、あるいはどちらもないか、といった基準でグループ分けされました。

遺伝子とシグナルの不一致

結果は、遺伝子レベルの変化と実際の経路活性との間に顕著な不一致があることを明らかにしました。HER2やEGFRの変異や遺伝子コピー数増加を有する多くの患者は、HER2の活性化に伴うリン酸化がほとんどまたは全く見られませんでした。逆に、検出可能なHER2遺伝子やRNAの異常がない患者の一部には、特にHARPSシグネチャと呼ばれるパターンを特徴づける二つの重要部位でHER2とEGFRが強く活性化している例がありました。これらの共活性化を示す腫瘍では、細胞増殖や生存を駆動する下流経路が明確に動員されていました。例えば脳腫瘍では、古典的なHER2のDNA変化を欠くにもかかわらず、半数以上の膠芽腫がこの活性化シグネチャを示したのに対し、髄膜腫では一般的に見られませんでした。

適切な薬を選ぶための示唆

これらの不一致は単なる学術的な関心事ではありません。標準検査でHER2陰性と判断される腫瘍でも、シグナル経路が活性化していればHER2またはEGFRを標的とする薬剤に応答する可能性があります。一方で、染色やDNA検査で強陽性に見える患者の中には、実際にはHER2シグナルが静的であり、こうした治療の利益を期待できない例もあります。本研究はまた、KRASやBRAFのような他のドライバー変異がHER2/EGFRの非活性化と同時に存在するケースを示しており、これらの患者はHER2よりむしろそれら代替ドライバーを標的とする治療の方が適している可能性が高いことを示唆しています。

より賢い精密腫瘍学へ向けて

著者らは、HER2指向の治療を真に個別化するためには、DNAシーケンシングや単純なタンパク質量の評価を超える必要があると結論づけています。特にHER2およびEGFRのリン酸化といった機能的なタンパク質活性の直接測定を、精密腫瘍学のワークフローに統合すべきです。この情報層を加えることで、臨床医はキナーゼ阻害剤、抗体、抗体薬物複合体などHERファミリーを標的とする治療の恩恵を受ける可能性が高い患者をより正確に同定できます。日常的な表現を使えば、腫瘍にスイッチが取り付けられているかを知るだけでは不十分であり、そのスイッチが実際に入っているかを知る必要がある、ということです。

引用: Hunt, A.L., Randall, J., Ogata, J.D. et al. Pan-cancer multi-omic ERBB2-HER2 characterization using next-generation sequencing and quantitative proteomics. npj Precis. Onc. 10, 153 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01351-y

キーワード: HER2, EGFR, 精密腫瘍学, ホスホプロテオミクス, 標的療法